Pembrolizumab et lenvatinib pour le traitement de l'adénocarcinome gastro-œsophagien avancé, non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Le sujet (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Sujets masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement et cytologiquement documenté d'adénocarcinome gastrique ou gastro-œsophagien
• A un adénocarcinome gastro-œsophagien documenté, déjà traité, avancé (non résécable et/ou métastatique) qui est incurable et pour lequel les traitements antérieurs de première intention ou ultérieurs standard de soins (SOC) ont échoué. Un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur inclus dans le traitement initial peut ne pas être considéré comme un traitement SOC de première ou de deuxième intention, sauf si ces traitements ont été terminés moins de 12 mois avant la récidive tumorale actuelle
• A soumis un échantillon de tissu évaluable pour l'analyse de biomarqueurs à partir d'un irradié nouvellement obtenu. Le tissu tumoral soumis à l'analyse doit provenir d'un seul échantillon de tissu tumoral et d'une quantité et d'une qualité suffisantes pour permettre l'étude des biomarqueurs (voir manuel du laboratoire). Un échantillon de tumeur "nouvellement obtenu", défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1, pour la caractérisation des biomarqueurs sera nécessaire pour l'inscription de tous les sujets. Les tissus provenant d'une tumeur progressant sur un site de rayonnement antérieur (intervalle d'au moins 6 semaines après le dernier rayonnement) peuvent être autorisés pour la caractérisation des biomarqueurs avec l'accord de Merck. Les sujets pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par exemple, inaccessibles ou sujets à risque) peuvent soumettre un échantillon archivé uniquement avec l'accord du Merck
• A une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur. Les lésions situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions
• A un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dans les 5 jours suivant le début du traitement à l'étude
• A une espérance de vie supérieure à 3 mois selon le jugement des enquêteurs
• A une tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA = < 150/90 mm Hg lors du dépistage et aucun changement de médicaments antihypertenseurs dans la semaine suivant le cycle 1 jour 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/uL (les échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/uL (les échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine > 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation) (les échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement à l'étude)

• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) > 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle (échantillons doit être collecté dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'étude)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle
• Bilirubine totale < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (les échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (des échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'étude)
• Albumine > = 2,5 mg/dL (les échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement à l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (des échantillons doivent être prélevés dans les 5 jours précédant le début du traitement de l'étude)

• Les sujets masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de lenvatinib

  • S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent OU

  • Doit accepter d'utiliser une contraception à moins qu'il ne soit confirmé qu'il est azoospermique (vasectomisé ou secondaire à une cause médicale) comme détaillé ci-dessous :

    • Accepter d'utiliser un préservatif masculin et l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors d'un rapport péno-vaginal avec une femme en âge de procréer (WOCBP) qui n'est pas actuellement enceinte. Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou qui allaite doivent accepter de s'abstenir de tout rapport péno-vaginal ou d'utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration péno-vaginale.
  • Veuillez noter que 30 jours après l'arrêt du lenvatinib, si le sujet est sous pembrolizumab uniquement, aucune mesure de contraception masculine n'est nécessaire

• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou si elle n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • N'est pas un WOCBP OU
  • Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an) et a une faible dépendance à l'égard de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et sur une base persistante), tel que décrit à l'annexe 12.8 pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib, selon la dernière éventualité. L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-conformité, récemment initié) en relation avec la première dose de l'intervention à l'étude
  • Un WOCBP doit avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum tel que requis par les réglementations locales) dans les 24 heures avant la première dose de l'intervention à l'étude
  • Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est nécessaire. Dans de tels cas, le sujet doit être exclu de la participation si le résultat de la grossesse sérique est positif
  • L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente afin de réduire le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Remarque : les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'un essai expérimental peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai

• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des interventions à l'étude.

  • Remarque : La cicatrisation adéquate de la plaie après une intervention chirurgicale majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité
• A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante> = grade 3

• A des protéines urinaires >= 1 g/24 heures.

  • Remarque : les sujets présentant une protéinurie >= 2+ (>= 100 mg/dL) lors d'un test de bandelette urinaire/d'une analyse d'urine subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie
• Présente une malabsorption gastro-intestinale importante, une anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib

• A des preuves radiographiques d'emboîtement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.

  • Remarque : Le degré de proximité avec les principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/à la nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib
• A une hémoptysie ou un saignement tumoral cliniquement significatif dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Insuffisance cardiovasculaire significative dans les 12 mois suivant la première dose du médicament à l'étude : comme des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), un angor instable, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral (AVC), ou une arythmie cardiaque associée avec instabilité hémodynamique
• Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 480 ms
• A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO)
• A une intolérance connue ou une hypersensibilité sévère (grade >= 3) au pembrolizumab, au lenvatinib ou à l'un de leurs excipients
• A déjà reçu un traitement par le lenvatinib, un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, un agent VEGFR2 ou un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par ex. CTLA-4, OX-40, CD137)

• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie, selon la plus courte des deux avant l'attribution.

  • Remarque : les sujets doivent s'être remis de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou niveau de référence. Les sujets atteints de neuropathie =< grade 2 peuvent être éligibles

• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude.

  • Remarque : les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)

• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

  • Remarque : les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée
• Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Un sujet qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions (y compris la thoraco- ou paracentèse thérapeutique) est éligible
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité un traitement avec des stéroïdes ou a une pneumonite actuelle
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• A subi une allogreffe de tissu/organe solide ou une greffe hématologique
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB ; antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou par le virus de l'hépatite C active connue (l'acide ribonucléique [ARN] du VHC [qualitatif] est détecté). Aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée