Pembrolizumab i lenwatynib w leczeniu zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego gruczolakoraka żołądka

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z udokumentowanym histologicznie i cytologicznie rozpoznaniem gruczolakoraka żołądka lub przełyku
• Ma udokumentowany, wcześniej leczony, zaawansowany (nieoperacyjny i/lub przerzutowy) gruczolakorak żołądka i przełyku, który jest nieuleczalny i w przypadku którego zawiodły wcześniejsze standardowe metody leczenia pierwszej lub późniejszej linii leczenia (SOC). Wcześniejsza terapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa w ramach leczenia początkowego nie może być uznana za leczenie pierwszego lub późniejszego rzutu SOC, chyba że takie leczenie zostało zakończone mniej niż 12 miesięcy przed obecnym nawrotem nowotworu
• Przesłał nadającą się do oceny próbkę tkanki do analizy biomarkerów z nowo uzyskanego napromieniania. Tkanka nowotworowa przedstawiona do analizy musi pochodzić z pojedynczej próbki tkanki nowotworowej oraz być odpowiedniej ilości i jakości, aby umożliwić badanie biomarkerów (patrz instrukcja laboratoryjna). „Nowo pobrana” próbka guza, zdefiniowana jako próbka pobrana do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1, w celu scharakteryzowania biomarkerów, będzie wymagana do włączenia wszystkich pacjentów. Tkanka z guza rozwijającego się w miejscu wcześniejszej radioterapii (co najmniej 6-tygodniowa przerwa po ostatniej radioterapii) może zostać dopuszczona do charakterystyki biomarkerów po uzyskaniu zgody firmy Merck. Osoby, którym nie można dostarczyć nowo uzyskanych próbek (np. niedostępność lub obawy dotyczące bezpieczeństwa) mogą przedłożyć zarchiwizowane próbki wyłącznie za zgodą firmy Merck
• Ma mierzalną chorobę na podstawie kryteriów RECIST 1.1 według oceny badacza. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję takich zmian
• Ma stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w ciągu 5 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Ma oczekiwaną długość życia większą niż 3 miesiące na podstawie oceny badaczy
• Ma odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP = < 150/90 mm Hg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia cyklu 1 dzień 1
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Płytki >= 100 000/ul (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub uzależnienia od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
• Bilirubina całkowita < 1,5 x ULN LUB bilirubina bezpośrednia =< ULN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Albumina >= 2,5 mg/dl (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym dla zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (próbki należy pobrać w ciągu 5 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania)

• Mężczyźni kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki w okresie interwencji i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki lenwatynibu

  • Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynent na dłuższą metę i uporczywie) i zgodzić się na pozostanie abstynentem LUB

  • Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, chyba że zostanie potwierdzona azoospermia (wazektomia lub wtórna przyczyna medyczna), jak wyszczególniono poniżej:

    • Zgódź się na stosowanie męskiej prezerwatywy oraz partnerskiej dodatkowej metody antykoncepcji podczas stosunku prąciowo-pochwowego z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), która obecnie nie jest w ciąży. Uwaga: Mężczyźni mający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji od stosunku prącie-pochwa lub na stosowanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia i pochwy.
  • Należy pamiętać, że 30 dni po odstawieniu lenwatynibu, jeśli pacjent przyjmuje wyłącznie pembrolizumab, nie jest wymagana żadna antykoncepcja dla mężczyzn

• Kobieta kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i ma zastosowanie co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest WOCBP OR
  • Jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie) i jest w niewielkim stopniu uzależniona od użytkownika, lub abstynencja od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowany i zwykły styl życia (abstynencja przez długi czas i trwały), jak opisano w Załączniku 12.8, w okresie interwencji i przez co najmniej 120 dni po pembrolizumabie lub 30 dni po lenwatynibie, w zależności od tego, co nastąpi później. Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzegania zaleceń, niedawno rozpoczętej) w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji
  • WOCBP musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego (mocz lub surowica, zgodnie z lokalnymi przepisami) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanej interwencji
  • Jeśli nie można potwierdzić wyniku badania moczu jako ujemnego (np. wynik niejednoznaczny), wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. W takich przypadkach pacjentka musi zostać wykluczona z udziału w badaniu, jeśli wynik ciąży w surowicy jest pozytywny
  • Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii miesiączkowania i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety z wcześnie niewykrytą ciążą

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Uwaga: Osoby, które weszły w fazę kontrolną eksperymentalnego badania, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego

• Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania.

  • Uwaga: Odpowiednie gojenie się ran po poważnych operacjach musi być ocenione klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do programu
• Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową >= stopnia 3

• Ma białko w moczu >= 1 g/24 godziny.

  • Uwaga: osoby z białkomoczem >= 2+ (>= 100 mg/dl) w badaniu paskowym/analizie moczu zostaną poddane całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu
• Występuje znaczne zaburzenie wchłaniania z przewodu pokarmowego, zespolenie przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu

• Ma radiograficzne dowody otoczki lub inwazji głównego naczynia krwionośnego lub kawitacji wewnątrz guza.

  • Uwaga: Należy wziąć pod uwagę stopień bliskości głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem
• Ma klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku: takie jak zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar naczyniowo-mózgowy (CVA) lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) do > 480 ms
• Ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce (lub lokalnym laboratorium), co określono za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Znana nietolerancja lub ciężka nadwrażliwość (stopień >= 3) na pembrolizumab, lenwatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• był wcześniej leczony lenwatynibem, lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2, lekiem VEGFR2 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane środki, w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy przed przydziałem.

  • Uwaga: Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 mogą się kwalifikować

• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania.

  • Uwaga: Badani muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

  • Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie (tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Ma objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. Kwalifikuje się pacjent, który jest stabilny klinicznie po leczeniu tych stanów (w tym terapeutycznej torako- lub paracentezie).
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Miał allogeniczną tkankę / narząd miąższowy lub przeszczep hematologiczny
• Ma znaną historię zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV; antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (wykryto kwas rybonukleinowy HCV [RNA] [jakościowo]). Żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek