Pembrolizumab en lenvatinib voor de behandeling van gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd gastro-oesofageaal adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming met histologisch en cytologisch gedocumenteerde diagnose als maag- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom
• Heeft een gedocumenteerd, eerder behandeld, gevorderd (inoperabel en/of gemetastaseerd) gastro-oesofageaal adenocarcinoom dat ongeneeslijk is en waarvoor eerdere eerstelijns- of laterelijnsstandaardbehandelingen (SOC) hebben gefaald. Eerdere neoadjuvante of adjuvante therapie die deel uitmaakt van de initiële behandeling, wordt mogelijk niet beschouwd als eerstelijns- of laterelijns SOC-behandeling, tenzij dergelijke behandelingen minder dan 12 maanden voorafgaand aan het huidige tumorrecidief zijn voltooid
• Heeft een evalueerbaar weefselmonster ingediend voor biomarkeranalyse van een nieuw verkregen bestraald. Het tumorweefsel dat voor analyse wordt ingediend, moet afkomstig zijn van een enkel tumorweefselmonster en van voldoende kwantiteit en kwaliteit om biomarkeronderzoek mogelijk te maken (zie laboratoriumhandleiding). Een "nieuw verkregen" tumorspecimen, gedefinieerd als een specimen verkregen tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1, voor biomarkerkarakterisering is vereist voor inschrijving van alle proefpersonen. Weefsel van tumorgroei op een plaats van eerdere bestraling (met een interval van ten minste 6 weken na de laatste bestraling) kan worden toegestaan ​​voor karakterisering van biomarkers na toestemming van Merck. Proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of vanwege bezorgdheid over de veiligheid van proefpersonen) mogen alleen een gearchiveerd exemplaar indienen na toestemming van de Merck
• Heeft een meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond
• Heeft een prestatiestatus van 0 of 1 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) binnen 5 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Heeft een levensverwachting van meer dan 3 maanden volgens het oordeel van de onderzoekers
• Heeft voldoende onder controle gehouden bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP =< 150/90 mm Hg bij screening en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week van cyclus 1 dag 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/uL (monsters moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (monsters moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen)
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) (monsters moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen)

• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (specimens moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden opgehaald)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Totaal bilirubine < 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (monsters moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen (monsters moeten worden afgenomen binnen 5 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)
• Albumine >= 2,5 mg/dL (monsters moeten binnen 5 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt (er moeten monsters worden afgenomen binnen 5 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling)

• Mannelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis lenvatinib

  • Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven OF

  • Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, tenzij is bevestigd dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak), zoals hieronder beschreven:

    • Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom plus partnergebruik van een aanvullende anticonceptiemethode wanneer u penis-vaginale geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die momenteel niet zwanger is. Opmerking: mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penis-vaginale penetratie.
  • Houd er rekening mee dat 30 dagen nadat lenvatinib is gestopt, als de proefpersoon alleen pembrolizumab gebruikt, er geen mannelijke anticonceptiemaatregelen nodig zijn

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Is geen WOCBP OR
  • Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar) en een lage gebruikersafhankelijkheid heeft, of zich onthoudt van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), zoals beschreven in bijlage 12.8 tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet. De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, recentelijk gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis studie-interventie
  • Een WOCBP moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest hebben (urine of serum zoals vereist door lokale regelgeving) binnen 24 uur vóór de eerste dosis studie-interventie
  • Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de proefpersoon worden uitgesloten van deelname als het serumzwangerschapsresultaat positief is
  • De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege onopgemerkte zwangerschap te verminderen

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt.

  • Opmerking: proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling

• Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventies.

  • Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de tijd die is verstreken om in aanmerking te komen
• Heeft reeds >= graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistels

• Heeft urine-eiwit >= 1 g/24 uur.

  • Opmerking: proefpersonen met proteïnurie >= 2+ (>= 100 mg/dL) die urine-dipsticktesten/urineanalyse ondergaan, ondergaan een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie
• Heeft significante gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden

• Heeft radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie.

  • Opmerking: de mate van nabijheid van grote bloedvaten moet in overweging worden genomen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen in verband met krimp/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib
• Heeft klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Significante cardiovasculaire stoornissen binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: zoals een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of cerebrovasculair accident (CVA) beroerte, of geassocieerd met hartritmestoornissen met hemodynamische instabiliteit
• Verlenging van het gecorrigeerde QT (QTc)-interval tot > 480 ms
• Heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder het normale bereik van de instelling (of lokaal laboratorium), zoals bepaald door multi-gated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO)
• Heeft een bekende intolerantie of ernstige overgevoeligheid (graad >= 3) voor pembrolizumab, lenvatinib of een van hun hulpstoffen
• Eerder is behandeld met lenvatinib, een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel, een VEGFR2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat het kortst is voorafgaand aan toewijzing.

  • Opmerking: Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Onderwerpen met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen

• Heeft eerder radiotherapie gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1.

  • Opmerking: proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

  • Opmerking: proefpersonen met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden. gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Heeft symptomatische ascites of pleurale effusie. Een proefpersoon die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt in aanmerking
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Had een allogene weefsel-/vaste orgaan- of hematologische transplantatie
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-virus (HBV; hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd) infectie. Testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit
• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend of levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan