Pembrolizumab és lenvatinib előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus gastrooesophagealis adenocarcinoma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Az alany (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz
• Férfi és női alanyok, akik a beleegyezés aláírásának napján legalább 18 évesek, szövettani és citológiailag dokumentált gyomor- vagy gastrooesophagealis adenocarcinoma diagnózissal
• Dokumentált, korábban kezelt, előrehaladott (nem reszekálható és/vagy áttétes) gastrooesophagealis adenocarcinomája van, amely gyógyíthatatlan, és amelynél a korábbi első vonalbeli vagy későbbi standard ellátási (SOC) kezelések sikertelenek voltak. A kezdeti kezelésben szereplő korábbi neoadjuváns vagy adjuváns terápia nem tekinthető első vagy későbbi vonalbeli SOC-kezelésnek, kivéve, ha az ilyen kezeléseket a jelenlegi daganat kiújulása előtt kevesebb mint 12 hónappal fejezték be.
• Benyújtott egy értékelhető szövetmintát biomarker elemzéshez egy újonnan kapott besugárzott szövetből. Az elemzésre benyújtott tumorszövetnek egyetlen tumorszövet-mintából kell származnia, és elegendő mennyiségű és minőségű a biomarker vizsgálathoz (lásd a laboratóriumi kézikönyvet). Minden alany felvételéhez szükség lesz egy "újonnan nyert" tumormintára, amelyet legfeljebb 6 héttel (42 nappal) a kezelés megkezdése előtt, az 1. napon vettek fel a biomarkerek jellemzésére. A korábbi besugárzás helyén (legalább 6 héttel az utolsó besugárzás után) előrehaladó daganatból származó szövet a Merck beleegyezésével engedélyezhető a biomarkerek jellemzésére. Azok az alanyok, akiknek az újonnan beszerzett mintákat nem lehet átadni (pl. nem hozzáférhetőek vagy biztonsági aggályok), csak a Merck beleegyezésével nyújthatnak be archivált mintát.
• Mérhető betegsége van a RECIST 1.1 alapján, a vizsgáló értékelése szerint. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját mutatják
• Teljesítménystátusza 0 vagy 1 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a vizsgálati kezelés megkezdését követő 5 napon belül
• A vizsgálók megítélése szerint várható élettartama meghaladja a 3 hónapot
• Megfelelően szabályozott vérnyomása (BP) vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, a definíció szerint a BP = < 150/90 Hgmm a szűréskor, és nem változott a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek a ciklust követő 1 héten belül 1 nap 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/uL (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül kell venni)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül kell venni)
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió vagy EPO-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül) (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül kell venni)

• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) >= 60 ml/perc azoknál a személyeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (minta) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül be kell gyűjteni)

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
• Összes bilirubin < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül kell venni)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x ULN VAGY =< 5 x ULN májmetasztázisos alanyoknál (mintákat kell venni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül kell venni)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (mintákat kell venni a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 5 napon belül)

• Férfi alanyok akkor vehetnek részt a részvételen, ha a beavatkozási időszak alatt és az utolsó lenvatinib adag beadása után legalább 30 napig beleegyeznek a következőkbe

  • Tartózkodjanak a heteroszexuális kapcsolatoktól, mint az általuk preferált és szokásos életmódjuktól (hosszú távú és tartós absztinens), és vállalják, hogy absztinensek maradnak VAGY

  • El kell fogadnia a fogamzásgátlás alkalmazását, kivéve, ha azoospermiás (vazectomiás vagy másodlagos orvosi ok miatt) az alábbiakban részletezett módon:

    • Fogadja el, hogy férfi óvszert, valamint partner egy további fogamzásgátlási módszert használ, ha pénisz-hüvelyi érintkezésbe kerül olyan fogamzóképes nővel (WOCBP), aki jelenleg nem terhes. Megjegyzés: A terhes vagy szoptató partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a pénisz-hüvelyi érintkezéstől, vagy férfi óvszert használnak a pénisz-hüvelybe való behatolás minden egyes epizódja során.
  • Felhívjuk figyelmét, hogy 30 nappal a lenvatinib abbahagyása után, ha az alany csak pembrolizumabot kap, nincs szükség férfi fogamzásgátlásra.

• Egy női alany akkor vehet részt a részvételen, ha nem terhes vagy nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem WOCBP VAGY
  • WOCBP és olyan fogamzásgátló módszert használ, amely nagyon hatékony (évi 1% alatti sikertelenséggel), és alacsony a felhasználófüggősége, vagy tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől, mint preferált és szokásos életmódjuk (hosszú távon absztinens tartós alapon), a 12.8. függelékben leírtak szerint a beavatkozási időszakban és legalább 120 napig a pembrolizumab vagy 30 napig a lenvatinib után, attól függően, hogy melyik következik be utoljára. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátló módszer kudarcának lehetőségét (azaz a közelmúltban megkezdett nem megfelelőséget) a vizsgálati beavatkozás első adagjával összefüggésben
  • A WOCBP-nek negatív, rendkívül érzékeny terhességi teszttel kell rendelkeznie (vizelet vagy szérum a helyi előírásoknak megfelelően) a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 24 órán belül.
  • Ha a vizeletvizsgálat nem igazolható negatívnak (pl. kétértelmű eredmény), szérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben az alanyt ki kell zárni a részvételből, ha a szérum terhességi eredmény pozitív
  • A vizsgáló felelős a kórelőzmény, a menstruációs anamnézis és a közelmúltbeli szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korai, fel nem ismert terhességben szenvedő nők bevonásának kockázatát.

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

  • Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, részt vehetnek mindaddig, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét eltelt.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelést kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

• A vizsgálati beavatkozások első adagját megelőző 3 héten belül jelentős műtéten esett át.

  • Megjegyzés: A nagyobb műtétek utáni megfelelő sebgyógyulást klinikailag kell értékelni, függetlenül a jogosultsághoz eltelt időtől
• Előzetesen >= 3. fokozatú gyomor-bélrendszeri vagy nem gyomor-bélrendszeri sipolya van

• Vizeletfehérje >= 1 g/24 óra.

  • Megjegyzés: azoknál az alanyoknál, akiknél proteinuria >= 2+ (>= 100 mg/dl) vizeletmérő pálcika-teszten/vizeletvizsgálaton vesz részt 24 órás vizeletgyűjtésen a proteinuria kvantitatív értékelése céljából.
• Jelentős gyomor-bélrendszeri felszívódási zavara, gyomor-bélrendszeri anasztomózisa vagy bármilyen más olyan állapota van, amely befolyásolhatja a lenvatinib felszívódását

• Röntgenvizsgálattal kimutatták, hogy egy nagyobb véredény beburkolt vagy invázió, vagy intratumorális üreg van.

  • Megjegyzés: Figyelembe kell venni a nagyobb vérerekhez való közelség mértékét, mivel fennáll a súlyos vérzés kockázata, amely a lenvatinib-kezelést követően a tumor zsugorodásával/nekrózisával jár.
• Klinikailag jelentős hemoptysis vagy tumorvérzés van a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 2 héten belül
• Szignifikáns szív- és érrendszeri károsodás a vizsgált gyógyszer első adagját követő 12 hónapon belül: például a New York Heart Association (NYHA) II. osztályánál nagyobb pangásos szívelégtelenség anamnézisében, instabil angina, szívinfarktus vagy cerebrovascularis baleset (CVA) stroke vagy szívritmuszavar. hemodinamikai instabilitással
• A korrigált QT (QTc) intervallum meghosszabbítása > 480 ms-ra
• A bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) az intézményi (vagy helyi laboratóriumi) normál tartomány alatt van, amelyet többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) határoztak meg.
• Ismert intoleranciája vagy súlyos túlérzékenysége (>= 3-as fokozat) pembrolizumabbal, lenvatinibbel vagy bármely segédanyagával szemben
• Korábban lenvatinibbel, egy anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel, egy VEGFR2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, 4 héten belül vagy a felezési idő 5-szörösén belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb az elosztás előtt.

  • Megjegyzés: Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák miatti összes nemkívánatos eseményből (AE) =< 1. fokozatig vagy a kiindulási értékig. A =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok alkalmasak lehetnek

• Az első vizsgálati napot megelőző 2 héten belül sugárkezelésben részesült.

  • Megjegyzés: Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri (CNS) betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett

• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel.

  • Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómájában (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenvedő alanyok, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy radiológiailag stabilak (azaz legalább 4 hétig nem mutatják a progressziót ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a vizsgálati szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést. legalább 14 nappal a próbakezelés első adagja előtt. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett
• Tüneti ascites vagy pleurális folyadékgyülem van. Az az alany jogosult, aki klinikailag stabil az ilyen állapotok kezelését követően (beleértve a terápiás thoraco- vagy paracentézist)
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroidos kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása. Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Allogén szövet/szilárd szerv vagy hematológiai transzplantáció volt
• Ismert hepatitis B vírus (HBV; hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (HCV ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Élő vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett