Pembrolitsumabi ja lenvatinibi pitkälle edenneen, ei-leikkaavan tai metastaattisen gastroesofageaalisen adenokarsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen
• Mies- ja naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä ja joilla on histologisesti ja sytologisesti dokumentoitu diagnoosi mahalaukun tai gastroesofageaalinen adenokarsinooma
• Hänellä on dokumentoitu, aiemmin hoidettu, pitkälle edennyt (leikkauskelvoton ja/tai metastaattinen) gastroesofageaalinen adenokarsinooma, joka on parantumaton ja jonka aiemmat ensilinjan tai myöhemmän linjan standardihoitohoidot (SOC) ovat epäonnistuneet. Alkuhoitoon sisältyvää aikaisempaa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa ei voida pitää ensimmäisen tai myöhemmän linjan SOC-hoidona, ellei tällaisia ​​hoitoja ole saatu päätökseen alle 12 kuukautta ennen nykyistä kasvaimen uusiutumista
• On toimittanut arvioitavan kudosnäytteen biomarkkerianalyysiin äskettäin saadusta säteilytetystä. Analysoitavaksi toimitetun kasvainkudoksen on oltava yhdestä kasvainkudosnäytteestä ja sen määrän ja laadun on oltava riittävä biomarkkeritutkimuksen mahdollistamiseksi (ks. laboratorion käsikirja). "Äskettäin saatu" kasvainnäyte, joka määritellään näytteeksi, joka on otettu enintään 6 viikkoa (42 päivää) ennen hoidon aloittamista päivänä 1, biomarkkerin karakterisointia varten vaaditaan kaikkien koehenkilöiden rekisteröimiseksi. Kudos kasvaimesta, joka etenee aikaisemmassa säteilytyskohdassa (vähintään 6 viikon välein viimeisestä säteilystä), voidaan sallia biomarkkerin karakterisointiin Merckin suostumuksella. Koehenkilöt, joille äskettäin saatuja näytteitä ei voida toimittaa (esim. luoksepääsemättömät tai kohteen turvallisuusongelmat), voivat lähettää arkistoidun näytteen vain Merckin suostumuksella
• Hänellä on mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella tutkijan arvioiden mukaan. Leesioita, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, pidetään mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on havaittu etenemistä
• Sen suorituskykytila ​​on 0 tai 1 East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla 5 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta
• Hänen elinajanodote on tutkijoiden arvion mukaan yli 3 kuukautta
• Hänellä on riittävästi hallinnassa verenpaine (BP) verenpainetta alentavilla lääkkeillä tai ilman, verenpaineen määritelmän mukaan seulonnassa on < 150/90 mm Hg, eikä verenpainelääkkeissä ole muutosta 1 viikon sisällä kierrosta 1 päivä 1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/uL (näytteet on kerättävä 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Verihiutaleet >= 100 000/ul (näytteet on otettava 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l ilman verensiirtoa tai EPO-riippuvuutta (7 päivän sisällä arvioinnista) (näytteet on kerättävä 5 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) >= 60 ml/min koehenkilölle, jonka kreatiniiniarvot > 1,5 x laitoksen ULN (näytteet) on kerättävä 5 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista)

  • Kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (näytteet on kerättävä 5 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-oksalaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN TAI = < 5 x ULN koehenkilöillä, joilla on maksaetäpesäkkeitä (näytteet on kerättävä 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Albumiini >= 2,5 mg/dl (näytteet on kerättävä 5 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa (näytteet on otettava) 5 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista)

• Mieshenkilöt ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat interventiojakson aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen lenvatinibiannoksen jälkeen

  • Ole pidättäytynyt heteroseksuaalisesta yhdynnästä heidän suosimansa ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostua pysymään pidättyväisenä TAI

  • On suostuttava käyttämään ehkäisyä, ellei ole osoitettu olevan atsoosperminen (vasektomoitu tai toissijainen lääketieteellisestä syystä), kuten alla on kuvattu:

    • Hyväksy miehen kondomin ja kumppanin lisäehkäisymenetelmän käyttäminen, kun olet peniksen ja emättimen yhdynnässä synnytyspotentiaalin (WOCBP) naisen kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana. Huomautus: Miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tai käyttämään mieskondomia jokaisen peniksen ja emättimen tunkeutumisjakson aikana.
  • Huomaa, että 30 päivää lenvatinibin lopettamisen jälkeen, jos potilas saa vain pembrolitsumabia, miesten ehkäisyä ei tarvita

• Naishenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana tai imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei ole WOCBP TAI
  • Onko WOCBP-potilas ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) ja jolla on alhainen käyttäjäriippuvuus, tai hän on pidättäytynyt heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkän aikavälin pidättyväisyys ja jatkuva peruste), kuten on kuvattu liitteessä 12.8 interventiojakson aikana ja vähintään 120 päivää pembrolitsumabin tai 30 päivää lenvatinibin jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu viimeksi. Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän epäonnistumisen mahdollisuus (eli äskettäin aloitettu noudattamatta jättäminen) suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen
  • WOCBP:llä on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi paikallisten määräysten mukaisesti) 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta
  • Jos virtsakoetta ei voida vahvistaa negatiiviseksi (esim. epäselvä tulos), vaaditaan seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa tutkittava on suljettava pois osallistumisesta, jos seerumin raskaustulos on positiivinen
  • Tutkija on vastuussa sairaushistorian, kuukautiskierron ja viimeaikaisen seksuaalisen toiminnan tarkastelusta, jotta voidaan vähentää riskiä, ​​että nainen, jolla on varhain havaitsematon raskaus, otetaan mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  • Huomautus: Koehenkilöt, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta
• Hänellä on diagnosoitu immuunivajavuus tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (annoksena yli 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta

• Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

  • Huomautus: Haavojen riittävä paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti riippumatta kelpoisuusajankohdasta
• On olemassa >= asteen 3 maha-suolikanavan tai ei-gastrointestinaalinen fisteli

• Virtsan proteiinia >= 1 g/24 tuntia.

  • Huomautus: koehenkilöille, joilla on proteinuria >= 2+ (>= 100 mg/dl) virtsan mittatikkutestissä/virtsaanalyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten
• hänellä on merkittävä maha-suolikanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen

• Sillä on radiografisia todisteita suuren verisuonen koteloitumisesta tai invaasiosta tai kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta.

  • Huomautus: Suurten verisuonten läheisyys on otettava huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeinen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyvä vakavan verenvuodon mahdollinen riski
• Hänellä on kliinisesti merkittävä hemoptysis tai kasvainverenvuoto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta: esimerkiksi sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö (CVA) tai sydämen rytmihäiriö hemodynaamisen epävakauden kanssa
• Korjatun QT-ajan (QTc) pidentyminen > 480 ms
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on alle laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalin alueen moniporttikuvauksella (MUGA) tai sydämen kaikututkimuksella (ECHO) määritettynä
• Hänellä on tunnettu intoleranssi tai vakava yliherkkyys (aste >= 3) pembrolitsumabille, lenvatinibille tai jollekin niiden apuaineelle
• On saanut aikaisempaa hoitoa lenvatinibillä, anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella, VEGFR2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon tai 5 kertaa puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen jakoa.

  • Huomautus: Koehenkilöiden on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista =< asteeseen 1 tai lähtötasoon. Koehenkilöt, joilla on =< asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia

• On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1.

  • Huomautus: Tutkittavien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon pesu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen

• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa.

  • Huomautus: Potilaita, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermosto-etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja (eli ilman merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu
• On oireinen askites tai pleuraeffuusio. Potilas, joka on kliinisesti vakaa näiden tilojen hoidon jälkeen (mukaan lukien terapeuttinen thoraco- tai paracentesis), on kelvollinen
• hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai hänellä on parhaillaan keuhkotulehdus
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen saamista tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Hänellä on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet). HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Oli allogeeninen kudos/kiinteä elin tai hematologinen siirto
• Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B -virus (HBV; hepatiitti B pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] havaitaan) infektio. Hepatiitti B- ja hepatiitti C -testejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Hän on saanut elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua