Pembrolizumab och Lenvatinib för behandling av avancerad, inoperabel eller metastaserad gastroesofageal adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke för rättegången
• Manliga och kvinnliga försökspersoner som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt och cytologiskt dokumenterad diagnos som gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom
• Har ett dokumenterat, tidigare behandlat, avancerat (ickeoperbart och/eller metastaserande) gastroesofagealt adenokarcinom som är obotligt och för vilket tidigare första eller senare behandlingar av standardvård (SOC) har misslyckats. Tidigare neoadjuvant eller adjuvant terapi som ingår i den initiala behandlingen kan inte anses vara första eller senare SOC-behandling såvida inte sådana behandlingar avslutades mindre än 12 månader före det aktuella tumörrecidivet
• Har lämnat in ett evaluerbart vävnadsprov för biomarköranalys från en nyinhämtad bestrålad. Tumörvävnaden som skickas in för analys måste vara från ett enda tumörvävnadsprov och av tillräcklig kvantitet och kvalitet för att möjliggöra biomarkörstudier (se laboratoriemanualen). Ett "nyligen erhållet" tumörprov, definierat som ett prov som tagits upp till 6 veckor (42 dagar) före behandlingsstart på dag 1, för karakterisering av biomarkörer kommer att krävas för registrering av alla försökspersoner. Vävnad från tumör som fortskrider på en plats för tidigare strålning (minst 6 veckors intervall efter senaste strålning) kan tillåtas för biomarkörkarakterisering efter överenskommelse från Merck. Försökspersoner för vilka nyligen erhållna prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller föremål för säkerhetsproblem) får lämna in ett arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från Merck
• Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 som bedömts av utredaren. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner
• Har en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsskala inom 5 dagar efter påbörjad studiebehandling
• Har en förväntad livslängd på mer än 3 månader enligt utredarnas bedömning
• Har tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som blodtryck =< 150/90 mm Hg vid screening och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka av cykel 1 dag 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/uL (prover måste tas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Trombocyter >= 100 000/uL (prover måste tas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller EPO-beroende (inom 7 dagar efter bedömning) (prover måste tas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >= 60 mL/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (prover) måste hämtas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (prover måste tas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN för försökspersoner med levermetastaser (prover måste samlas in inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (prover måste tas inom 5 dagar före start av studiebehandling)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (prover måste tas inom 5 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)

• Manliga försökspersoner är berättigade att delta om de samtycker till följande under interventionsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av lenvatinib

  • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli abstinent ELLER

  • Måste samtycka till att använda preventivmedel såvida det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomerat eller sekundärt till medicinsk orsak) enligt nedan:

    • Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en ytterligare preventivmetod när du har penis-vaginalt samlag med en kvinna i barnfödselpotential (WOCBP) som för närvarande inte är gravid. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manskondom under varje episod av penis-vaginal penetration.
  • Observera att 30 dagar efter att lenvatinib stoppats, om patienten endast tar pembrolizumab, behövs inga manliga preventivmedel.

• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller:

  • Är inte en WOCBP ELLER
  • Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år) och har ett lågt användarberoende, eller avhåller sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (abstinent på lång sikt och persistent basis), enligt beskrivning i bilaga 12.8 under interventionsperioden och i minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar senast. Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieinterventionen
  • En WOCBP måste ha ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala bestämmelser) inom 24 timmar före den första dosen av studieinterventionen
  • Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste försökspersonen uteslutas från deltagande om resultatet av serumgraviditeten är positivt
  • Utredaren är ansvarig för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

  • Obs: Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en prövningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandling

• Har genomgått en större operation inom 3 veckor före första dosen av studieinterventioner.

  • Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering
• Har redan existerande >= grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel

• Har urinprotein >= 1 g/24 timmar.

  • Obs: försökspersoner med proteinuri >= 2+ (>= 100 mg/dL) på urinstickstestning/urinalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri
• Har betydande gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomos eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib

• Har röntgenbevis på inkapsling eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation.

  • Obs: Graden av närhet till större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib
• Har kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
• Signifikant kardiovaskulär försämring inom 12 månader efter den första dosen av studieläkemedlet: såsom historia av kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka (CVA) stroke, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet
• Förlängning av korrigerat QT (QTc) intervall till > 480 ms
• Har vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall som bestämts genom multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
• Har känd intolerans eller svår överkänslighet (grad >= 3) mot pembrolizumab, lenvatinib eller något av deras hjälpämnen
• Har tidigare fått behandling med lenvatinib, ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel, ett VEGFR2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Har tidigare fått systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden, beroende på vilket som är kortast före tilldelning.

  • Obs: Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Försökspersoner med =< grad 2 neuropati kan komma i fråga

• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1.

  • Obs: Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling.

  • Obs: Försökspersoner med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
• Har symptomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient som är kliniskt stabil efter behandling för dessa tillstånd (inklusive terapeutisk torako- eller paracentes) är berättigad
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde behandling med steroider eller har pågående pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Hade en allogen vävnad/fast organ eller hematologisk transplantation
• Har en känd historia av hepatit B-virus (HBV; hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt hepatit C-virus (HCV ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] har upptäckts). Inget test för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Har fått ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtna