Pembrolizumab a lenvatinib pro léčbu pokročilého, neresekovatelného nebo metastazujícího gastroezofageálního adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se zkouškou
• Muži a ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky a cytologicky dokumentovanou diagnózou jako adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního adenokarcinomu
• Má zdokumentovaný, dříve léčený, pokročilý (neresekovatelný a/nebo metastatický) gastroezofageální adenokarcinom, který je neléčitelný a u kterého předchozí léčba první nebo pozdější standardní péče (SOC) selhala. Předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba zahrnutá do počáteční léčby nemusí být považována za léčbu první nebo pozdější SOC léčby, pokud taková léčba nebyla dokončena méně než 12 měsíců před aktuální recidivou nádoru
• Odeslal vyhodnotitelný vzorek tkáně k analýze biomarkerů z nově získaného ozářeného. Nádorová tkáň předložená k analýze musí pocházet z jednoho vzorku nádorové tkáně a musí mít dostatečné množství a kvalitu, aby umožnila studii biomarkerů (viz laboratorní příručka). "Nově získaný" vzorek nádoru, definovaný jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1, pro charakterizaci biomarkerů bude vyžadován pro zařazení všech subjektů. Tkáň z nádoru progredujícího v místě předchozího ozáření (alespoň 6týdenní interval po posledním ozáření) může být povolena pro charakterizaci biomarkerů po dohodě se společností Merck. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nedostupné nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem společnosti Merck.
• Má měřitelnou chorobu na základě RECIST 1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese
• Má výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) do 5 dnů od zahájení studijní léčby
• Podle úsudku vyšetřovatelů má očekávanou délku života delší než 3 měsíce
• Má adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK = < 150/90 mm Hg při screeningu a beze změny antihypertenzní medikace během 1 týdne cyklu 1 den 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/ul (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před začátkem studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení) (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před zahájením studijní léčby)

• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před zahájením studijní léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin = < ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami (musí být odebrány vzorky do 5 dnů před zahájením studijní léčby)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (vzorky musí být odebrány do 5 dnů před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (musí být odebrány vzorky do 5 dnů před zahájením studijní léčby)

• Muži jsou způsobilí k účasti, pokud během období intervence a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce lenvatinibu souhlasí s následujícím

  • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO

  • Musíte souhlasit s používáním antikoncepce, pokud není potvrzeno, že je azoospermická (vazektomie nebo sekundární lékařská příčina), jak je podrobně uvedeno níže:

    • Souhlasíte s použitím mužského kondomu a partnerského použití další antikoncepční metody při penilním vaginálním styku se ženou s porodním potenciálem (WOCBP), která v současné době není těhotná. Poznámka: Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že se zdrží vaginálního pohlavního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody vaginální penetrace penisu.
  • Vezměte prosím na vědomí, že 30 dní po ukončení léčby lenvatinibem, pokud subjekt užívá pouze pembrolizumab, nejsou zapotřebí žádná mužská antikoncepční opatření

• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Není WOCBP OR
  • Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně) a má nízkou uživatelskou závislost, nebo abstinuje od heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobá abstinence a perzistentní bázi), jak je popsáno v dodatku 12.8 během období intervence a po dobu alespoň 120 dnů po pembrolizumabu nebo 30 dnů po lenvatinibu, podle toho, co nastane později. Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence
  • WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle požadavků místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence
  • Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být subjekt vyloučen z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní
  • Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používal zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby

• Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí.

  • Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost
• Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl >= 3. stupně

• Má bílkoviny v moči >= 1 g/24 hodin.

  • Poznámka: jedinci s proteinurií >= 2+ (>= 100 mg/dl) při testování moči/rozboru moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie
• Má významnou gastrointestinální malabsorpci, gastrointestinální anastomózu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu

• Má rentgenový důkaz opouzdření nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.

  • Poznámka: Je třeba vzít v úvahu stupeň blízkosti hlavních krevních cév kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po léčbě lenvatinibem
• Má klinicky významnou hemoptýzu nebo krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců od první dávky studovaného léku: jako je anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda (CVA), cévní mozková příhoda nebo srdeční arytmie související s hemodynamickou nestabilitou
• Prodloužení korigovaného QT (QTc) intervalu na > 480 ms
• Má ejekční frakci levé komory (LVEF) pod institucionálním (nebo místním laboratorním) normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multi-gated akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Má známou intoleranci nebo závažnou přecitlivělost (stupeň >= 3) na pembrolizumab, lenvatinib nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku
• Podstoupil předchozí léčbu lenvatinibem, látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD-L2, látkou VEGFR2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu, podle toho, která doba je před přidělením kratší.

  • Poznámka: Subjekty se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Subjekty s =< neuropatie 2. stupně mohou být způsobilé

• Absolvoval předchozí radioterapii během 2 týdnů před prvním dnem studie.

  • Poznámka: Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovat kortikosteroidy a nemít radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

  • Poznámka: Subjekty s bazaliomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu nejméně 14 dnů před první dávkou zkušební léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Subjekt, který je klinicky stabilní po léčbě těchto stavů (včetně terapeutické torako- nebo paracentézy), je způsobilý
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Měl alogenní tkáň/pevný orgán nebo hematologický transplantát
• Má známou anamnézu infekce virem hepatitidy B (HBV; povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známou aktivní infekcí virem hepatitidy C (je zjištěna HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]). Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Dostal živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno