Pembrolizumab e Lenvatinib per il trattamento dell'adenocarcinoma gastroesofageo avanzato, non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• Il soggetto (o il rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per il processo
• Soggetti di sesso maschile e femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi documentata istologicamente e citologicamente come adenocarcinoma gastrico o gastroesofageo
• Ha un adenocarcinoma gastroesofageo documentato, precedentemente trattato, avanzato (non resecabile e/o metastatico) che è incurabile e per il quale i precedenti trattamenti standard di cura (SOC) di prima linea o successivi hanno fallito. Una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante inclusa nel trattamento iniziale non può essere considerata un trattamento SOC di prima o successiva linea a meno che tali trattamenti non siano stati completati meno di 12 mesi prima dell'attuale recidiva del tumore
• Ha inviato un campione di tessuto valutabile per l'analisi dei biomarcatori da un irradiato appena ottenuto. Il tessuto tumorale inviato per l'analisi deve provenire da un singolo campione di tessuto tumorale e di quantità e qualità sufficienti per consentire lo studio dei biomarcatori (vedere manuale di laboratorio). Per l'arruolamento di tutti i soggetti sarà richiesto un campione di tumore "appena ottenuto", definito come un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1, per la caratterizzazione del biomarcatore. Il tessuto del tumore in progressione in un sito di precedente irradiazione (intervallo di almeno 6 settimane dopo l'ultima radiazione) può essere consentito per la caratterizzazione del biomarcatore previo accordo con Merck. I soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. problemi di sicurezza inaccessibili o del soggetto) possono inviare un campione archiviato solo previo accordo con la Merck
• - Ha una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entro 5 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Ha un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo il giudizio degli investigatori
• Ha una pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA = < 150/90 mm Hg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana dal ciclo 1 giorno 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/uL (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/uL (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (i campioni devono essere raccolti entro 5 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)

• I soggetti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di lenvatinib

  • Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE

  • Deve accettare di usare la contraccezione a meno che non sia confermato essere azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica) come descritto di seguito:

    • Accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si hanno rapporti penile-vaginali con una donna in età fertile (WOCBP) che non è attualmente incinta. Nota: gli uomini con una partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dai rapporti pene-vaginali o di usare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione pene-vaginale.
  • Si noti che 30 giorni dopo l'interruzione di lenvatinib, se il soggetto assume solo pembrolizumab, non sono necessarie misure contraccettive maschili

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non è un WOCBP OR
  • È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) e ha una bassa dipendenza dall'utente, o è astinente dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e base persistente), come descritto nell'Appendice 12.8 durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, avviato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio
  • Un WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio
  • Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione se l'esito della gravidanza sierica è positivo
  • Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e della recente attività sessuale per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

  • Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova

• - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima della prima dose degli interventi dello studio.

  • Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'idoneità
• Presenta una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente >= di grado 3

• Ha proteine ​​urinarie >= 1 g/24 ore.

  • Nota: i soggetti con proteinuria >= 2+ (>= 100 mg/dL) al test/analisi delle urine mediante dipstick verranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria
• Ha un significativo malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib

• Ha evidenza radiografica di rivestimento o invasione di un grande vaso sanguigno o di cavitazione intratumorale.

  • Nota: il grado di vicinanza ai vasi sanguigni principali deve essere preso in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib
• - Ha emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Compromissione cardiovascolare significativa entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio: come anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus da accidente cerebrovascolare (CVA) o aritmia cardiaca associata con instabilità emodinamica
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 480 ms
• Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale (o laboratorio locale) come determinato dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
• Ha nota intolleranza o ipersensibilità grave (grado >= 3) a pembrolizumab, lenvatinib o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Ha ricevuto una precedente terapia con lenvatinib, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD-L2, un agente VEGFR2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137)

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 volte il tempo di emivita, a seconda di quale sia più breve prima dell'assegnazione.

  • Nota: i soggetti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a =< grado 1 o al basale. I soggetti con neuropatia =< grado 2 possono essere ammissibili

• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio.

  • Nota: i soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)

• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

  • Nota: non sono esclusi i soggetti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (ovvero, senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Presenta ascite sintomatica o versamento pleurico. È ammissibile un soggetto che è clinicamente stabile dopo il trattamento per queste condizioni (inclusa toraco- o paracentesi terapeutica).
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto un trattamento con steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Aveva un tessuto allogenico/organo solido o trapianto ematologico
• Ha una storia nota di virus dell'epatite B (HBV; antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] [qualitativo] dell'HCV). Non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi