Pembrolizumab y lenvatinib para el tratamiento del adenocarcinoma gastroesofágico avanzado, irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• El sujeto (o el representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Sujetos masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico documentado histológica y citológicamente como adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico
• Tiene un adenocarcinoma gastroesofágico avanzado (no resecable y/o metastásico) documentado, previamente tratado, que es incurable y para el cual los tratamientos estándar de atención (SOC) previos de primera línea o de última línea han fallado. La terapia neoadyuvante o adyuvante previa incluida en el tratamiento inicial puede no considerarse un tratamiento SOC de primera o posterior línea, a menos que dichos tratamientos se hayan completado menos de 12 meses antes de la recurrencia tumoral actual.
• Ha enviado una muestra de tejido evaluable para el análisis de biomarcadores de un irradiado recién obtenido. El tejido tumoral enviado para el análisis debe ser de una sola muestra de tejido tumoral y de suficiente cantidad y calidad para permitir el estudio de biomarcadores (consulte el manual de laboratorio). Se requerirá una muestra de tumor "recién obtenida", definida como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el día 1, para la caracterización de biomarcadores para la inscripción de todos los sujetos. El tejido del tumor que progresa en un sitio de radiación previa (al menos 6 semanas de intervalo después de la última radiación) puede permitirse para la caracterización de biomarcadores con el acuerdo de Merck. Los sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. ej., inaccesibles o con problemas de seguridad del sujeto) pueden enviar una muestra archivada solo con el acuerdo de Merck
• Tiene una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 según lo evaluado por el investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Tiene un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) dentro de los 5 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tiene una esperanza de vida de más de 3 meses según el juicio de los investigadores.
• Tiene la presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP = < 150/90 mm Hg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de 1 semana del ciclo 1 día 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (las muestras deben recolectarse dentro de los 5 días previos al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100 000/uL (las muestras deben recolectarse dentro de los 5 días previos al inicio del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días posteriores a la evaluación) (las muestras deben recolectarse dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (muestras debe recolectarse dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional
• Bilirrubina total < 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (las muestras deben recolectarse dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas (se deben recolectar muestras dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (las muestras deben recolectarse dentro de los 5 días previos al inicio del tratamiento del estudio)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (se deben recolectar muestras dentro de los 5 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio)

• Los sujetos masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 30 días después de la última dosis de lenvatinib

  • Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente O

  • Debe aceptar usar anticonceptivos a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica) como se detalla a continuación:

    • Acepte usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando tenga relaciones sexuales peneanas-vaginales con una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no esté actualmente embarazada. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o que amamanta deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración entre el pene y la vagina.
  • Tenga en cuenta que 30 días después de suspender el lenvatinib, si el sujeto solo recibe pembrolizumab, no se necesitan medidas anticonceptivas masculinas.

• Un sujeto femenino es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es un WOCBP O
  • Es una WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de < 1% por año) y tiene una baja dependencia del usuario, o se abstiene de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), como se describe en el Apéndice 12.8 durante el período de intervención y durante al menos 120 días después de pembrolizumab o 30 días después de lenvatinib, lo que ocurra en último lugar. El investigador debe evaluar la posibilidad de falla del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero según lo exijan las reglamentaciones locales) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
  • Si una prueba de orina no se puede confirmar como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el sujeto debe ser excluido de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.
  • El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.

Criterio de exclusión:

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un ensayo de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba

• Se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.

  • Nota: La cicatrización adecuada de heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.
• Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente >= grado 3

• Tiene proteína en orina >= 1 g/24 horas.

  • Nota: los sujetos con proteinuria >= 2+ (>= 100 mg/dL) en la prueba de orina con tira reactiva/análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para la evaluación cuantitativa de la proteinuria
• Tiene malabsorción gastrointestinal significativa, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib

• Tiene evidencia radiográfica de encapsulamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral.

  • Nota: Debe tenerse en cuenta el grado de proximidad a los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
• Tiene hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Deterioro cardiovascular significativo dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: como antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (ACV), o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 480 ms
• Tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local) según lo determinado por exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• Tiene intolerancia conocida o hipersensibilidad grave (grado >= 3) a pembrolizumab, lenvatinib o cualquiera de sus excipientes
• Ha recibido tratamiento previo con lenvatinib, un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, un agente VEGFR2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137)

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 veces el tiempo de vida media, lo que sea más corto antes de la asignación.

  • Nota: Los sujetos deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias previas hasta =< grado 1 o al inicio. Los sujetos con =< neuropatía de grado 2 pueden ser elegibles

• Ha recibido radioterapia previa en las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio.

  • Nota: los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

  • Nota: No se excluyen los sujetos con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables radiológicamente (es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
• Tiene ascitis sintomática o derrame pleural. Un sujeto que esté clínicamente estable después del tratamiento de estas afecciones (incluida la toracocentesis o la paracentesis terapéutica) es elegible
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió tratamiento con esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• Tuvo un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido o hematológico
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB; antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC). No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.