Пембролизумаб и ленватиниб для лечения распространенной, нерезектабельной или метастатической гастроэзофагеальной аденокарциномы

Критерии включения:

• Субъект (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• Субъекты мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет на день подписания информированного согласия с гистологически и цитологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного тракта.
• Имеет задокументированную, ранее леченную, распространенную (нерезектабельную и/или метастатическую) гастроэзофагеальную аденокарциному, которая является неизлечимой и для которой предыдущее стандартное лечение (SOC) первой или более поздней линии не дало результатов. Предшествующая неоадъювантная или адъювантная терапия, включенная в начальное лечение, не может считаться лечением SOC первой или более поздней линии, если только такое лечение не было завершено менее чем за 12 месяцев до текущего рецидива опухоли.
• Представил поддающийся оценке образец ткани для анализа биомаркеров от вновь полученного облученного. Опухолевая ткань, представляемая на анализ, должна быть из одного образца опухолевой ткани и иметь достаточное количество и качество, чтобы можно было провести исследование биомаркеров (см. лабораторное руководство). «Вновь полученный» образец опухоли, определяемый как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день, для характеристики биомаркеров потребуется для включения всех субъектов. Ткань из опухоли, прогрессирующей в месте предшествующего облучения (с интервалом не менее 6 недель после последнего облучения), может быть разрешена для характеристики биомаркеров по согласованию с Merck. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступность или опасения по поводу безопасности), могут предоставить архивный образец только по согласованию с Merck.
• Имеет поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1 по оценке исследователя. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Имеет статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в течение 5 дней после начала исследуемого лечения.
• По мнению следователей, ожидаемая продолжительность жизни превышает 3 месяца.
• Имеет адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением или без применения антигипертензивных препаратов, определяемое как АД < 150/90 мм рт. ст. при скрининге и отсутствие изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели цикла 1 день 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)

• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) > = 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
• Общий билирубин < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для субъектов с метастазами в печень (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (образцы должны быть собраны в течение 5 дней до начала исследуемого лечения)

• Субъекты мужского пола имеют право на участие, если они соглашаются на следующее в течение периода вмешательства и в течение как минимум 30 дней после последней дозы ленватиниба.

  • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве их предпочтительного и обычного образа жизни (воздерживаться в течение длительного времени и на постоянной основе) и согласиться оставаться воздержанными ИЛИ

  • Должны согласиться на использование противозачаточных средств, если не будет подтверждена азооспермия (вазэктомия или вторичная по медицинским показаниям), как подробно описано ниже:

    • Согласитесь использовать мужской презерватив плюс использование партнером дополнительного метода контрацепции при вагинальном половом акте с женщиной детородного возраста (WOCBP), которая в настоящее время не беременна. Примечание. Мужчины, имеющие беременную или кормящую партнершу, должны согласиться воздерживаться от полового акта и вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода полового члена и вагинального проникновения.
  • Обратите внимание, что через 30 дней после прекращения приема ленватиниба, если субъект принимает только пембролизумаб, меры мужской контрацепции не требуются.

• Субъект женского пола имеет право участвовать, если он не беременен или не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий:

  • Не является WOCBP ИЛИ
  • Является ли WOCBP и использует метод контрацепции, который является высокоэффективным (с частотой неудач < 1% в год) и имеет низкую зависимость от пользователя, или воздерживается от гетеросексуальных контактов в качестве предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени и на постоянной основе), как описано в Приложении 12.8, в течение периода вмешательства и в течение не менее 120 дней после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит позже. Исследователь должен оценить вероятность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдения режима, недавно начатого) в связи с первой дозой исследуемого вмешательства.
  • У WOCBP должен быть отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка в соответствии с требованиями местного законодательства) в течение 24 часов до первой дозы исследуемого вмешательства.
  • Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях субъект должен быть исключен из участия, если результат сыворотки на беременность положительный.
  • Исследователь несет ответственность за рассмотрение истории болезни, менструального анамнеза и недавней половой жизни, чтобы снизить риск включения женщины с ранней невыявленной беременностью.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примечание. Субъекты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского испытания, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.

• Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемых вмешательств.

  • Примечание: Адекватное заживление раны после серьезной операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в исследование.
• Имеются ранее существовавшие >= 3 степени желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи

• Белок в моче >= 1 г/24 часа.

  • Примечание: субъекты с протеинурией >= 2+ (>= 100 мг/дл) при тестировании/анализе мочи с полосками мочи будут собирать мочу в течение 24 часов для количественной оценки протеинурии.
• Имеет выраженную желудочно-кишечную мальабсорбцию, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.

• Имеются рентгенологические признаки закупорки или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой полости.

  • Примечание: следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам из-за потенциального риска сильного кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
• Имеет клинически значимое кровохарканье или опухолевое кровотечение в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Значительное сердечно-сосудистое нарушение в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого препарата: например, застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, связанный с нарушением мозгового кровообращения (CVA), или связанная с ним сердечная аритмия. с гемодинамической нестабильностью
• Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) до > 480 мс
• Имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного (или местной лабораторией) нормального диапазона, как определено с помощью мультистрочного сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
• Имеются известные непереносимость или тяжелая гиперчувствительность (степень >= 3) к пембролизумабу, ленватинибу или любому из их вспомогательных веществ.
• Получал предшествующую терапию ленватинибом, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом, агентом VEGFR2 или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137)

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения, в зависимости от того, что короче до распределения.

  • Примечание. Субъекты должны были оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Субъекты с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.

• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования.

  • Примечание: Субъекты должны оправиться от всех связанных с радиацией отравлений, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

  • Примечание. Субъекты с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключены.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны (т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет симптоматический асцит или плевральный выпот. Субъект, клинически стабильный после лечения этих состояний (включая терапевтический торако- или парацентез), имеет право на участие.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал лечения стероидами или имеет текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или является отцом детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Пересадили аллогенную ткань/солидный орган или гематологический трансплантат
• Имеет известный анамнез инфицирования вирусом гепатита В (HBV; реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или известным активным вирусом гепатита C (обнаружена рибонуклеиновая кислота HCV [РНК] [качественный]). Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Получил живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Разрешено введение убитых вакцин