Pembrolizumab og Lenvatinib til behandling af avanceret, uoperabelt eller metastatisk gastroøsofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, der er mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk og cytologisk dokumenteret diagnose som gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom
• Har et dokumenteret, tidligere behandlet, fremskredent (ikke-operabelt og/eller metastatisk) gastroøsofagealt adenokarcinom, der er uhelbredelig, og for hvilket tidligere førstelinje- eller senerebehandlingsstandardbehandlinger (SOC) har fejlet. Tidligere neoadjuverende eller adjuverende terapi inkluderet i den indledende behandling kan ikke betragtes som første- eller senerelinjes SOC-behandling, medmindre sådanne behandlinger blev afsluttet mindre end 12 måneder før det aktuelle tumorgenfald
• Har indsendt en evaluerbar vævsprøve til biomarkøranalyse fra en nyligt opnået bestrålet. Det tumorvæv, der indsendes til analyse, skal være fra en enkelt tumorvævsprøve og af tilstrækkelig mængde og kvalitet til at muliggøre undersøgelse af biomarkør (se laboratoriemanualen). En "nyt opnået" tumorprøve, defineret som en prøve opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1, til biomarkørkarakterisering vil være påkrævet for tilmelding af alle forsøgspersoner. Væv fra tumor, der udvikler sig på et sted med tidligere bestråling (mindst 6 ugers interval efter sidste stråling), kan tillades biomarkørkarakterisering efter aftale med Merck. Forsøgspersoner, for hvem nyopnåede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller sikkerhedsproblemer), kan kun indsende en arkiveret prøve efter aftale med Merck
• Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 som vurderet af investigator. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala inden for 5 dage efter start af undersøgelsesbehandling
• Har en forventet levetid på mere end 3 måneder efter efterforskernes vurdering
• Har tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP =< 150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge af cyklus 1 dag 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/uL (prøver skal indsamles inden for 5 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Blodplader >= 100.000/uL (prøver skal indsamles inden for 5 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering) (prøver skal indsamles inden for 5 dage før start af undersøgelsesbehandling)

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (prøver) skal afhentes inden for 5 dage før start af studiebehandling)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin < 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (prøver skal indsamles inden for 5 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (prøver skal indsamles) inden for 5 dage før start af studiebehandling)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (prøver skal indsamles inden for 5 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (prøver skal indsamles inden for 5 dage før starten af ​​studiebehandlingen)

• Mandlige forsøgspersoner er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis lenvatinib

  • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende ELLER

  • Skal acceptere at bruge prævention, medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret eller sekundært til medicinsk årsag) som beskrevet nedenfor:

    • Accepter at bruge et mandligt kondom plus partnerbrug af en yderligere præventionsmetode, når du har penis-vaginalt samleje med en kvinde i børnefødselspotentiale (WOCBP), som ikke er gravid i øjeblikket. Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penis-vaginal penetration.
  • Bemærk venligst, at 30 dage efter at lenvatinib er stoppet, hvis forsøgspersonen kun tager pembrolizumab, er der ikke behov for mandlige præventionsforanstaltninger

• En kvindelig forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Er ikke en WOCBP ELLER
  • Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på < 1 % om året) og har en lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og persistent basis), som beskrevet i bilag 12.8 under interventionsperioden og i mindst 120 dage efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst. Investigatoren bør vurdere potentialet for svigt af svangerskabsforebyggende metode (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention
  • En WOCBP skal have en negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale regler) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention
  • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal forsøgspersonen udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt
  • Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  • Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling

• Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.

  • Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse
• Har allerede eksisterende >= grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel

• Har urinprotein >= 1 g/24 timer.

  • Bemærk: forsøgspersoner med proteinuri >= 2+ (>= 100 mg/dL) på urinstikprøve/urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri
• Har betydelig gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib

• Har røntgenologiske tegn på indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.

  • Bemærk: Graden af ​​nærhed til større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib
• Har klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 12 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet: såsom historie med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (CVA) slagtilfælde eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet
• Forlængelse af korrigeret QT (QTc) interval til > 480 ms
• Har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle (eller lokale laboratorium) normalområde som bestemt ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Har kendt intolerance eller svær overfølsomhed (grad >= 3) over for pembrolizumab, lenvatinib eller et eller flere af deres hjælpestoffer
• Har modtaget tidligere behandling med lenvatinib, et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, et VEGFR2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er kortest før tildeling.

  • Bemærk: Forsøgspersoner skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati kan komme i betragtning

• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1.

  • Bemærk: Forsøgspersoner skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

  • Bemærk: Personer med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Har symptomatisk ascites eller pleural effusion. En forsøgsperson, der er klinisk stabil efter behandling for disse tilstande (herunder terapeutisk thoraco- eller paracentese) er berettiget
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede behandling med steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Havde et allogent væv/fast organ eller hæmatologisk transplantation
• Har en kendt historie med hepatitis B virus (HBV; hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion. Ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt