Pembrolizumab e Lenvatinib para o tratamento de adenocarcinoma gastroesofágico avançado, irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• O sujeito (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico documentado histológica e citologicamente como adenocarcinoma gástrico ou gastroesofágico
• Tem um adenocarcinoma gastroesofágico documentado, previamente tratado, avançado (irressecável e/ou metastático) que é incurável e para o qual os tratamentos padrão de tratamento (SOC) anteriores de primeira linha ou de última linha falharam. A terapia neoadjuvante ou adjuvante anterior incluída no tratamento inicial pode não ser considerada tratamento SOC de primeira linha ou de última linha, a menos que tais tratamentos tenham sido concluídos menos de 12 meses antes da recorrência do tumor atual
• Submeteu uma amostra de tecido avaliável para análise de biomarcador a partir de um irradiado recém-obtido. O tecido tumoral enviado para análise deve ser de uma única amostra de tecido tumoral e em quantidade e qualidade suficientes para permitir o estudo de biomarcadores (consulte o manual do laboratório). Um espécime de tumor "recém-obtido", definido como um espécime obtido até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no dia 1, para caracterização de biomarcador, será necessário para inscrição de todos os indivíduos. O tecido do tumor que progride em um local de radiação anterior (pelo menos 6 semanas de intervalo após a última radiação) pode ser permitido para caracterização de biomarcador mediante acordo da Merck. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessíveis ou questões de segurança do indivíduo) podem enviar uma amostra arquivada somente mediante acordo da Merck
• Tem doença mensurável com base em RECIST 1.1 conforme avaliado pelo Investigador. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
• Tem um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dentro de 5 dias após o início do tratamento do estudo
• Tem uma expectativa de vida superior a 3 meses, de acordo com o julgamento dos investigadores
• Tem pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA = < 150/90 mm Hg na triagem e nenhuma alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana do ciclo 1 dia 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/uL (as amostras devem ser coletadas até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL (as amostras devem ser coletadas até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias após a avaliação) (as amostras devem ser coletadas até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (amostras deve ser coletado até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)

  • A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
• Bilirrubina total < 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (as amostras devem ser coletadas até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas (amostras devem ser coletadas dentro de 5 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (as amostras devem ser coletadas até 5 dias antes do início do tratamento do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) = < 1,5 x ULN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (as amostras devem ser coletadas dentro de 5 dias antes do início do tratamento do estudo)

• Indivíduos do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o período de intervenção e por pelo menos 30 dias após a última dose de lenvatinibe

  • Ser abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente por um longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU

  • Deve concordar em usar contracepção, a menos que seja confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica), conforme detalhado abaixo:

    • Concorde em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contraceptivo adicional pelo parceiro ao ter relações sexuais penianas com uma mulher com potencial para nascer uma criança (WOCBP) que não esteja grávida no momento. Nota: Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em permanecer abstinentes de relações sexuais penianas ou vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana vaginal.
  • Observe que 30 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o indivíduo estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina é necessária

• Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é um WOCBP OU
  • É um WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha de < 1% ao ano) e tem uma baixa dependência do usuário, ou é abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e habitual (abstinente a longo prazo e base persistente), conforme descrito no Apêndice 12.8 durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias após pembrolizumabe ou 30 dias após lenvatinibe, o que ocorrer por último. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo
  • Um WOCBP deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro, conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo
  • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez sérico. Nesses casos, o sujeito deve ser excluído da participação se o resultado sorológico da gravidez for positivo
  • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  • Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um ensaio experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental

• Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo.

  • Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade
• Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente >= grau 3

• Tem proteína na urina >= 1 g/24 horas.

  • Observação: indivíduos com proteinúria >= 2+ (>= 100 mg/dL) no teste de vareta reagente/urinálise serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria
• Tem má absorção gastrointestinal significativa, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe

• Tem evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um grande vaso sanguíneo, ou de cavitação intratumoral.

  • Nota: O grau de proximidade dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe
• Tem hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Comprometimento cardiovascular significativo dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento do estudo: como histórico de insuficiência cardíaca congestiva maior que Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral (AVC) ou arritmia cardíaca associada com instabilidade hemodinâmica
• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para > 480 ms
• Tem fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por varredura de aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Tem intolerância conhecida ou hipersensibilidade grave (grau >= 3) a pembrolizumabe, lenvatinibe ou qualquer um de seus excipientes
• Recebeu terapia anterior com lenvatinibe, um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD-L2, um agente VEGFR2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137)

• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas ou 5 vezes o tempo de meia-vida, o que for menor antes da alocação.

  • Nota: Os indivíduos devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 podem ser elegíveis

• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo.

  • Nota: Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

  • Nota: Indivíduos com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Tem ascite sintomática ou derrame pleural. Um indivíduo clinicamente estável após o tratamento para essas condições (incluindo toraco- ou paracentese terapêutica) é elegível
• Tem história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu tratamento com esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• Teve um tecido/órgão sólido alogênico ou transplante hematológico
• Tem uma história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV; antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou pelo vírus da hepatite C ativo conhecido (ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do HCV detectado). Nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida