Pembrolizumab und Lenvatinib zur Behandlung von fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem gastroösophagealem Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Der Proband (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab
• Männliche und weibliche Probanden, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch und zytologisch dokumentierte Diagnose als gastrisches oder gastroösophageales Adenokarzinom haben
• Hat ein dokumentiertes, zuvor behandeltes, fortgeschrittenes (nicht resezierbares und / oder metastasiertes) gastroösophageales Adenokarzinom, das unheilbar ist und für das frühere First-Line- oder Later-Line-Standardbehandlungen (SOC) fehlgeschlagen sind. Eine frühere neoadjuvante oder adjuvante Therapie, die Teil der Erstbehandlung war, kann nicht als Erst- oder Spätlinien-SOC-Behandlung angesehen werden, es sei denn, diese Behandlungen wurden weniger als 12 Monate vor dem aktuellen Tumorrezidiv abgeschlossen
• Hat eine auswertbare Gewebeprobe zur Biomarkeranalyse von einem neu gewonnenen Bestrahlten eingereicht. Das zur Analyse eingereichte Tumorgewebe muss aus einer einzigen Tumorgewebeprobe stammen und von ausreichender Menge und Qualität sein, um eine Biomarker-Untersuchung zu ermöglichen (siehe Laborhandbuch). Eine „neu erhaltene“ Tumorprobe, definiert als eine Probe, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung am Tag 1 entnommen wurde, zur Charakterisierung von Biomarkern ist für die Aufnahme aller Probanden erforderlich. Gewebe eines Tumors, der an einer Stelle vorangegangener Bestrahlung (mindestens 6 Wochen nach der letzten Bestrahlung) fortschreitet, kann nach Zustimmung von Merck zur Biomarker-Charakterisierung zugelassen werden. Probanden, denen neu erhaltene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. B. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken des Probanden), dürfen eine archivierte Probe nur nach Zustimmung von Merck einreichen
• Hat eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1, wie vom Ermittler beurteilt. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde
• Hat einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Hat nach Einschätzung der Ermittler eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Hat einen angemessen kontrollierten Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP = < 150/90 mm Hg beim Screening und keine Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb von 1 Woche nach Zyklus 1 Tag 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/uL (Proben müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• Blutplättchen >= 100.000/µL (Proben müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung) (Proben müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)

• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution (Proben muss innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeholt werden)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
• Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (Proben müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (Proben müssen entnommen werden innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (Proben müssen innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen (Proben müssen entnommen werden innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

• Männliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis von Lenvatinib dem Folgenden zustimmen

  • Verzichten Sie auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und dauerhaft abstinent) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben ODER

  • Muss sich bereit erklären, Verhütungsmittel zu verwenden, es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch (vasektomiert oder sekundär aus medizinischer Ursache) sind, wie unten beschrieben:

    • Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer sowie der Verwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), die derzeit nicht schwanger ist, vaginalen Geschlechtsverkehr haben. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder während jeder Episode von Penis-Vaginal-Penetration ein Kondom für Männer zu verwenden.
  • Bitte beachten Sie, dass 30 Tage nach Absetzen von Lenvatinib, wenn die Patientin nur Pembrolizumab erhält, keine Verhütungsmaßnahmen für den Mann erforderlich sind

• Eine weibliche Person ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Ist kein WOCBP ODER
  • Ist eine WOCBP und verwendet eine Verhütungsmethode, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr) und eine geringe Anwenderabhängigkeit aufweist, oder auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise verzichtet (langfristig abstinent und dauerhaft), wie in Anhang 12.8 beschrieben, während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was zuletzt eintritt. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (d. h. Non-Compliance, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten
  • Ein WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum, wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen
  • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Testperson von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serumschwangerschaftsergebnis positiv ist
  • Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer frühen unentdeckten Schwangerschaft zu verringern

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

  • Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieneingriffe einer größeren Operation unterzogen.

  • Hinweis: Eine angemessene Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit
• Vorbestehende >= Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln

• Hat Protein im Urin >= 1 g/24 Stunden.

  • Hinweis: Probanden mit Proteinurie >= 2+ (>= 100 mg/dL) bei Urinteststreifen/Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen
• Hat eine signifikante gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder einen anderen Zustand, der die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte

• Hat röntgenologische Hinweise auf eine Einschließung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder auf eine intratumorale Kavitation.

  • Hinweis: Der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen sollte aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments: z. B. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall (CVA), Schlaganfall oder assoziierte Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität
• Verlängerung des korrigierten QT (QTc)-Intervalls auf > 480 ms
• Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des normalen Bereichs der Institution (oder des lokalen Labors), wie durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt
• Hat eine bekannte Unverträglichkeit oder schwere Überempfindlichkeit (Grad >= 3) gegen Pembrolizumab, Lenvatinib oder einen ihrer sonstigen Bestandteile
• Hat eine vorherige Therapie mit Lenvatinib, einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff, einem VEGFR2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder der 5-fachen Halbwertszeit, je nachdem, was vor der Zuteilung kürzer ist.

  • Hinweis: Die Probanden müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Strahlentherapie erhalten.

  • Hinweis: Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

  • Hinweis: Personen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Probebehandlung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
• Hat symptomatischen Aszites oder Pleuraerguss. Ein Proband, der nach der Behandlung dieser Erkrankungen (einschließlich therapeutischer Thorako- oder Parazentese) klinisch stabil ist, ist teilnahmeberechtigt
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hatte ein allogenes Gewebe/ein festes Organ oder eine hämatologische Transplantation
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis-B-Virus (HBV; Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder bekanntermaßen aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion. Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt