Pembrolizumab og Lenvatinib for behandling av avansert, uoperabelt eller metastatisk gastroøsofagealt adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonen (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke til rettssaken
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk og cytologisk dokumentert diagnose som gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom
• Har et dokumentert, tidligere behandlet, avansert (ikke-opererbart og/eller metastatisk) gastroøsofagealt adenokarsinom som er uhelbredelig og som tidligere førstelinje- eller senerelinjebehandlinger av standardbehandling (SOC) har mislyktes. Tidligere neoadjuvant eller adjuvant terapi inkludert i initial behandling kan ikke anses som første- eller senerelinjes SOC-behandling med mindre slike behandlinger ble fullført mindre enn 12 måneder før den aktuelle tumorresidiv
• Har sendt inn en evaluerbar vevsprøve for biomarkøranalyse fra en nyinnhentet bestrålt. Svulstvevet som sendes inn for analyse må være fra en enkelt tumorvevsprøve og av tilstrekkelig mengde og kvalitet til å tillate biomarkørstudier (se laboratoriehåndboken). En "nyinnhentet" tumorprøve, definert som en prøve innhentet opptil 6 uker (42 dager) før oppstart av behandling på dag 1, for karakterisering av biomarkør vil være nødvendig for registrering av alle forsøkspersoner. Vev fra svulst som utvikler seg på et sted med tidligere stråling (minst 6 ukers intervall etter siste stråling) kan tillates karakterisert av biomarkør etter avtale fra Merck. Emner som nylig innhentede prøver ikke kan gis (f.eks. utilgjengelige eller gjenstand for sikkerhetsproblemer) kan sende inn en arkivert prøve kun etter avtale fra Merck
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 vurdert av etterforskeren. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner
• Har en prestasjonsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala innen 5 dager etter start av studiebehandling
• Har en forventet levetid på mer enn 3 måneder etter etterforskernes vurdering
• Har tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP =< 150/90 mm Hg ved screening og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke av syklus 1 dag 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)
• Blodplater >= 100 000/uL (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering) (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)

• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (prøver) må hentes innen 5 dager før start av studiebehandling)

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard
• Totalt bilirubin < 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamisk oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)
• Albumin >= 2,5 mg/dL (prøver må tas innen 5 dager før start av studiebehandling)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (prøver må samles inn innen 5 dager før start av studiebehandling)

• Mannlige forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis de samtykker i følgende under intervensjonsperioden og i minst 30 dager etter siste dose lenvatinib

  • Vær avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER

  • Må godta å bruke prevensjon med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak) som beskrevet nedenfor:

    • Godta å bruke et mannlig kondom pluss partnerbruk av en ekstra prevensjonsmetode når du har penis-vaginalt samleie med kvinner med potensial for barnefødsel (WOCBP) som for øyeblikket ikke er gravid. Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å holde seg avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke en mannlig kondom under hver episode med penis-vaginal penetrasjon.
  • Vær oppmerksom på at 30 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis pasienten kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak

• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Er ikke en WOCBP ELLER
  • Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på < 1 % per år) og har lav brukeravhengighet, eller er avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og persistent basis), som beskrevet i vedlegg 12.8 under intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist. Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon
  • En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før den første dosen av studieintervensjon
  • Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må forsøkspersonen utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt
  • Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet

Ekskluderingskriterier:

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller brukte et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

  • Merk: Forsøkspersoner som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling

• Har hatt en større operasjon innen 3 uker før første dose med studieintervensjoner.

  • Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av tiden som har gått for kvalifisering
• Har allerede eksisterende >= grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel

• Har urinprotein >= 1 g/24 timer.

  • Merk: personer med proteinuri >= 2+ (>= 100 mg/dL) på urinprøve/urinalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri
• Har betydelig gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller andre tilstander som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib

• Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller på intratumoral kavitasjon.

  • Merk: Graden av nærhet til store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib
• Har klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet
• Betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 12 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet: slik som historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag (CVA) eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet
• Forlengelse av korrigert QT (QTc) intervall til > 480 ms
• Har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under normalområdet for institusjonen (eller det lokale laboratoriet), bestemt ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
• Har kjent intoleranse eller alvorlig overfølsomhet (grad >= 3) overfor pembrolizumab, lenvatinib eller noen av deres hjelpestoffer
• Har mottatt tidligere behandling med lenvatinib, et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel, et VEGFR2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137)

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er kortest før tildeling.

  • Merk: Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Personer med =< grad 2 nevropati kan være aktuelle

• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1.

  • Merk: Forsøkspersonene må ha kommet seg etter all strålingsrelatert toksisitet, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom

• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

  • Merk: Personer med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabile og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før den første dosen av prøvebehandlingen. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt
• Har symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En person som er klinisk stabil etter behandling for disse tilstandene (inkludert terapeutisk thoraco- eller paracentese) er kvalifisert
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde behandling med steroider eller har nåværende pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Hadde et allogent vev/fast organ eller hematologisk transplantasjon
• Har en kjent historie med hepatitt B-virus (HBV; hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Har mottatt en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt