Pembrolizumab 和 Lenvatinib 用于治疗晚期、不可切除或转移性胃食管腺癌

纳入标准：

• 受试者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供试验的书面知情同意书
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁且组织学和细胞学诊断为胃癌或胃食管腺癌的男性和女性受试者
• 患有无法治愈的晚期（不可切除和/或转移性）胃食管腺癌，并且之前的一线或后期护理标准 (SOC) 治疗均失败。 初始治疗中包含的既往新辅助或辅助治疗可能不被视为一线或后续 SOC 治疗，除非此类治疗在当前肿瘤复发前 12 个月内完成
• 已提交一份可评估的组织样本，用于从新获得的受辐照组织中进行生物标志物分析。 提交分析的肿瘤组织必须来自单个肿瘤组织标本，并且数量和质量足以进行生物标志物研究（见实验室手册）。 “新获得的”肿瘤标本，定义为在第 1 天开始治疗前最多 6 周（42 天）获得的标本，用于生物标志物表征将需要所有受试者的登记。 在默克公司同意的情况下，可以允许在先前放射部位（最后一次放射后至少间隔 6 周）的肿瘤组织进行生物标志物表征。 无法提供新获得样本的受试者（例如，无法访问或受试者安全问题）只能在默克公司同意的情况下提交存档样本
• 根据研究者评估的 RECIST 1.1，患有可测量的疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展则被认为是可测量的
• 在开始研究治疗后 5 天内，东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能量表的体能状态为 0 或 1
• 根据调查人员的判断，预期寿命超过 3 个月
• 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为筛选时 BP =< 150/90 mm Hg，并且在第 1 周期第 1 天的 1 周内抗高血压药物没有变化
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/uL（标本必须在研究治疗开始前 5 天内收集）
• 血小板 >= 100,000/uL（样本必须在研究治疗开始前 5 天内收集）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖性（评估后 7 天内）（样本必须在研究治疗开始前 5 天内采集）

• 血清肌酐 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）>= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的受试者（标本必须在研究治疗开始前 5 天内收集）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率
• 总胆红素 < 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者（样本必须在研究治疗开始前 5 天内收集）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN 对于有肝转移的受试者（必须收集样本）研究治疗开始前 5 天内）
• 白蛋白 >= 2.5 mg/dL（样本必须在研究治疗开始前 5 天内收集）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内（必须收集标本研究治疗开始前 5 天内）

• 如果男性受试者在干预期间以及最后一次乐伐替尼给药后至少 30 天内同意以下内容，则他们有资格参加

  • 将异性性交作为他们首选和惯常的生活方式（长期和坚持禁欲）并同意保持禁欲或

  • 必须同意使用避孕措施，除非确认为无精子症（输精管切除术或继发于医疗原因），详情如下：

    • 与目前未怀孕的有生育潜力的女性 (WOCBP) 进行阴茎-阴道性交时，同意使用男用避孕套以及伴侣使用其他避孕方法。 注意：有怀孕或哺乳伴侣的男性必须同意在每次阴茎-阴道插入期间禁欲进行阴茎-阴道性交或使用男用避孕套。
  • 请注意，乐伐替尼停药 30 天后，如果受试者仅服用 pembrolizumab，则无需采取男性避孕措施

• 如果女性受试者没有怀孕或哺乳，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

  • 不是 WOCBP 或
  • 是 WOCBP 并使用高效（每年失败率 < 1%）且用户依赖性低的避孕方法，或者将异性性行为禁欲作为他们的首选和通常的生活方式（长期禁欲和持续基础），如附录 12.8 所述，在干预期间和 pembrolizumab 后至少 120 天或 lenvatinib 后至少 30 天，以最后发生者为准。 研究者应评估避孕方法失败的可能性（即不依从，最近开始）与研究干预的首次剂量相关
  • WOCBP 必须在第一次研究干预前 24 小时内进行高度敏感的妊娠试验（根据当地法规要求进行尿液或血清）阴性
  • 如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。 在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则受试者必须被排除在外
  • 研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低纳入早期未被发现怀孕的女性的风险

排除标准：

• 目前正在或已经参与研究药物的研究或在研究治疗首次给药前 4 周内使用研究设备。

  • 注意：已进入研究性试验后续阶段的受试者可以参加，只要在前一研究药物最后一次给药后 4 周
• 诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在首次试验治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗

• 在第一次研究干预之前的 3 周内进行过大手术。

  • 注意：必须在临床上评估大手术后伤口是否充分愈合，而与获得资格的时间无关
• 已有 >= 3 级胃肠道或非胃肠道瘘管

• 尿蛋白 >= 1 克/24 小时。

  • 注意：在尿液试纸测试/尿液分析中蛋白尿 >= 2+ (>= 100 mg/dL) 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿
• 有严重的胃肠道吸收不良、胃肠道吻合或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况

• 具有主要血管包绕或侵入或瘤内空洞的放射学证据。

  • 注意：由于乐伐替尼治疗后与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑与主要血管的接近程度
• 在研究药物首次给药前 2 周内出现有临床意义的咯血或肿瘤出血
• 首次服用研究药物后 12 个月内出现显着心血管损害：如充血性心力衰竭病史大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或脑血管意外 (CVA) 卒中，或心律失常相关血流动力学不稳定
• 校正后的 QT (QTc) 间期延长至 > 480 毫秒
• 通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定，左心室射血分数 (LVEF) 低于机构（或当地实验室）的正常范围
• 已知对 pembrolizumab、lenvatinib 或其任何赋形剂不耐受或严重超敏反应（等级 >= 3）
• 既往接受过乐伐替尼、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物、VEGFR2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如， CTLA-4、OX-40、CD137）

• 在 4 周内或半衰期的 5 倍内（以较短者为准）在分配前接受过包括研究药物在内的先前全身抗癌治疗。

  • 注意：由于之前的治疗，受试者必须已经从所有不良事件 (AE) 中恢复到 =< 1 级或基线。 患有 =< 2 级神经病变的受试者可能符合条件

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过放疗。

  • 注意：受试者必须已从所有辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（=< 2 周放疗）允许进行 1 周的清除

• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

  • 注：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）受试者
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们放射学稳定（即，通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗在第一次试验治疗前至少 14 天。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
• 有症状性腹水或胸腔积液。 在治疗这些病症（包括治疗性胸腔穿刺术或穿刺术）后临床稳定的受试者符合资格
• 有需要用类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来
• 已知会干扰配合试验要求的精神疾病或药物滥用疾病
• 从筛选访视开始到最后一次试验治疗后 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子
• 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测
• 进行过同种异体组织/实体器官或血液移植
• 已知有乙型肝炎病毒（HBV；乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测
• 在第一剂研究干预前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗