Fludarabine et cyclophosphamide avec ou sans rituximab avant les lymphocytes T récepteurs de l'antigène chimérique CD19 pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Fourniture du formulaire de consentement éclairé signé et daté
• Volonté déclarée de se conformer à toutes les procédures d'étude et disponibilité pour la durée de l'étude
• Produit commercial CD19 CAR T cell non disponible pour le patient
• Homme ou femme, âgé de >= 18 ans
• En bonne santé générale, comme en témoignent les antécédents médicaux ou comme déterminé par le chercheur principal (PI)
• Capacité à avaler des médicaments oraux et volonté d'adhérer à l'intervention de l'étude et à tous les médicaments requis
• Pour les femmes en âge de procréer : utilisation d'une contraception hautement efficace (contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin) lors du dépistage confirmé par un test de grossesse sérique, et accord pour utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 4 semaines supplémentaires après la fin du CD19 CAR T cell infusion
• Pour les hommes en âge de procréer : utilisation de préservatifs ou d'autres méthodes pour assurer une contraception efficace avec le partenaire
• Accord pour adhérer aux considérations de style de vie tout au long de la durée de l'étude, y compris s'abstenir de fumer et de consommer de la drogue
• Les sujets doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire traité avec au moins deux lignes de traitement. Les sujets ne doivent pas avoir eu de réponse complète ou avoir une maladie récurrente après le dernier régime de traitement. Les sujets doivent avoir été préalablement traités avec un régime comprenant une anthracycline et un anticorps monoclonal anti-CD20. La greffe autologue sera comptée comme une ligne de traitement
• La maladie du patient doit être CD19 positive, soit par immunohistochimie, soit par analyse de cytométrie en flux sur la dernière biopsie disponible
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance : Sujets adultes : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > = 1 ; Sujets > 10 ans : Karnofsky >= 80%
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000
• Plaquettes >= 100/mm^3
• Hémoglobine > 8 g/dL
• ANC>= 500 est acceptable si atteinte documentée de la moelle osseuse par la maladie
• Clairance de la créatinine (estimée par Cockcroft Gault) ou en utilisant une collecte d'urine de 24 heures (h) >= 50 cc/min
• Bilirubine totale = < 2 mg/dL sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert chez qui la bilirubine totale doit être = < 3,0
• Alanine transaminase (alanine aminotransférase [ALT]/sérum glutamique pyruvique transaminase [SGPT]) et aspartate aminotransférase (aspartate aminotransférase [AST]/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) =< 3 x la limite supérieure de la normale ou =< 5 x la limite supérieure de la normale si atteinte hépatique documentée par la maladie
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche cardiaque> = 45 %, déterminée par un échocardiogramme et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif
• Saturation en oxygène de base > 92 % sur l'air ambiant
• Élimination antérieure du traitement dirigé contre le cancer : au moins 2 semaines ou 5 demi-vies, la plus courte des deux, devant s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le sujet est prévu pour une leucaphérèse, à l'exception de la radiothérapie dans les 10 jours suivant l'aphérèse, corticostéroïde systémique utiliser dans les 7 jours suivant l'aphérèse (à l'exception d'une dose unique pour une réaction allergique), ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours
• Aucune utilisation d'agents lymphodéplétants, y compris l'alemtuzumab et la globuline antithymocyte pendant 7 jours avant le prélèvement de sang périphérique, 5 jours avant la perfusion de cellules CD19 CAR T et pendant 90 jours après la perfusion

Critère d'exclusion:

• Présence d'oxygène supplémentaire, stimulateur cardiaque
• Réactions allergiques connues aux composants du produit anti-CD19 CAR T cell, mises en évidence par une réaction anaphylactique antérieure documentée ou d'autres signes cliniques et/ou symptômes d'une réaction allergique, tels que déterminés par l'IP
• Maladie fébrile dans les 3 jours suivant l'admission pour une thérapie de conditionnement lymphodéplétive
• Traitement avec un autre médicament expérimental ou une autre intervention expérimentale dans les 2 semaines suivant l'aphérèse
• Immunodéficience primaire
• Antécédents de maladies auto-immunes (ex : Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, maladie de Sjogren) entraînant des lésions des organes cibles ou nécessitant des agents immunosuppresseurs systémiques ou modificateurs de la maladie systémique au cours des deux dernières années précédant l'inscription
• Greffe autologue dans les 6 semaines et greffe allogénique dans les 3 mois suivant la perfusion prévue de cellules CAR T
• Bénéficiaire d'une thérapie cellulaire CD19 CAR T en dehors de ce protocole
• Système nerveux central actif ou atteinte méningée par la tumeur. Les sujets présentant des métastases cérébrales non traitées ou une maladie du système nerveux central (SNC) seront exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les patients ayant des antécédents d'atteinte du SNC ou des méninges doivent être en rémission documentée par évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) et imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré pendant au moins 30 jours avant l'inscription à l'étude
• Antécédents de malignité active autre que cancer de la peau non mélanome, carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein)
• Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) documentée par une charge virale positive
• Sujets atteints d'une maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la thérapie cellulaire CAR T peut être associée à un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Les sujets en âge de procréer ou de devenir père doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre (4) semaines après avoir reçu la perfusion de cellules CAR-T
• Diagnostic de myélodysplasie sur toute biopsie de la moelle osseuse avant le début du traitement
• Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. (Les patients positifs à la PCR seront exclus)