Fludarabin und Cyclophosphamid mit oder ohne Rituximab vor chimären CD19-Antigenrezeptor-T-Zellen zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
• Kommerzielles CD19-CAR-T-Zellprodukt für den Patienten nicht verfügbar
• Männlich oder weiblich, im Alter von >= 18
• In guter allgemeiner Gesundheit, wie durch die Anamnese belegt oder vom Hauptprüfarzt (PI) festgestellt
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und Bereitschaft, sich an die Studienintervention und alle erforderlichen Medikamente zu halten
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Verwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung (orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar) während des Screenings, bestätigt durch einen Serum-Schwangerschaftstest, und Zustimmung zur Verwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 4 Wochen nach dem Ende der CD19-CAR-T-Zelle Infusion
• Für Männer im gebärfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden, um eine wirksame Empfängnisverhütung mit dem Partner zu gewährleisten
• Zustimmung zur Einhaltung des Lebensstils während der gesamten Studiendauer, einschließlich des Verzichts auf Tabak- und Drogenkonsum
• Die Probanden müssen ein rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom haben, das mit mindestens zwei Therapielinien behandelt wurde. Die Probanden müssen zuvor mit einem Regime behandelt worden sein, das ein Anthracyclin und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper umfasst. Die autologe Transplantation wird als eine Therapielinie gezählt
• Die Krankheit des Patienten muss CD19-positiv sein, entweder durch Immunhistochemie oder durchflusszytometrische Analyse der letzten verfügbaren Biopsie
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus: Erwachsene Probanden: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 1; Probanden > 10 Jahre: Karnofsky >= 80 %
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000
• Blutplättchen >= 100/mm^3
• Hämoglobin > 8 g/dl
• ANC >= 500 ist akzeptabel, wenn eine dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks durch die Krankheit vorliegt
• Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) oder Verwendung von 24 Stunden (h) Urinsammlung >= 50 cc/min
• Gesamtbilirubin = < 2 mg/dL, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin = < 3,0 sein muss
• Alanin-Transaminase (Alanin-Aminotransferase [ALT]/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) und Aspartat-Aminotransferase (Aspartat-Aminotransferase [AST]/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 3 x die Obergrenze des Normalwerts oder = < 5 x die Obergrenze des Normalwerts bei dokumentierter Leberbeteiligung durch Krankheit
• Kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 45 %, bestimmt durch ein Echokardiogramm und keine klinisch signifikanten Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde
• Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft
• Auswaschung einer vorangegangenen krebsgerichteten Therapie: Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme einer Strahlentherapie innerhalb von 10 Tagen nach der Apherese, systemisches Kortikosteroid Anwendung innerhalb von 7 Tagen nach der Apherese (mit Ausnahme einer Einzeldosis bei einer allergischen Reaktion) oder jeder anderen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen
• Keine Anwendung von lymphodepletierenden Mitteln einschließlich Alemtuzumab und Antithymozytenglobulin für 7 Tage vor der peripheren Blutentnahme, 5 Tage vor der Infusion von CD19-CAR-T-Zellen und für 90 Tage nach der Infusion

Ausschlusskriterien:

• Anwesenheit von zusätzlichem Sauerstoff, Herzschrittmacher
• Bekannte allergische Reaktionen auf Komponenten des Anti-CD19-CAR-T-Zellprodukts, nachgewiesen durch zuvor dokumentierte anaphylaktische Reaktionen oder andere klinische Anzeichen und/oder Symptome einer allergischen Reaktion, wie vom PI bestimmt
• Fieberhafte Erkrankung innerhalb von 3 Tagen nach Aufnahme für eine lymphodepletierende Konditionierungstherapie
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder einer anderen Prüfmaßnahme innerhalb von 2 Wochen nach der Apherese
• Primäre Immunschwäche
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Krankheit), die zu einer Schädigung der Endorgane führten oder innerhalb der letzten zwei Jahre vor der Einschreibung systemische immunsuppressive oder systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten
• Autologe Transplantation innerhalb von 6 Wochen und allogene Transplantation innerhalb von 3 Monaten nach geplanter CAR-T-Zellinfusion
• Empfänger einer CD19-CAR-T-Zelltherapie außerhalb dieses Protokolls
• Aktives Zentralnervensystem oder meningeale Beteiligung durch Tumor. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen/Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten mit ZNS- oder meningealer Beteiligung in der Vorgeschichte müssen sich mindestens 30 Tage vor Studieneinschluss in einer dokumentierten Remission befinden, die durch Auswertung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) dokumentiert wurde
• Vorgeschichte aktiver bösartiger Erkrankungen außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust)
• Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dokumentiert durch positive Viruslast
• Probanden mit unkontrollierter gleichzeitiger Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die CAR-T-Zelltherapie mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen in Verbindung gebracht werden kann. Probanden im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Wochen nach Erhalt der CAR-T-Zellinfusion Empfängnisverhütung zu praktizieren
• Diagnose einer Myelodysplasie bei jeder Knochenmarkbiopsie vor Therapiebeginn
• Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen)