Fludarabina e ciclofosfamida com ou sem rituximabe antes de células T do receptor de antígeno quimérico CD19 para o tratamento de linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
• Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
• Produto comercial de células T CAR CD19 não disponível para o paciente
• Homem ou mulher, com idade >= 18
• Em boa saúde geral, conforme evidenciado pelo histórico médico ou conforme determinado pelo investigador principal (PI)
• Capacidade de engolir medicação oral e vontade de aderir à intervenção do estudo e quaisquer medicamentos necessários
• Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz (contraceptivos orais, dispositivo intrauterino) durante a triagem confirmada com teste de gravidez sérico e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 4 semanas após o término da célula T CAR CD19 infusão
• Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com o parceiro
• Concordância em aderir a considerações de estilo de vida durante toda a duração do estudo, incluindo abstinência de tabaco e uso de drogas
• Os indivíduos devem ter linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário tratado com pelo menos duas linhas de terapia. Os indivíduos devem ter falhado em ter uma resposta completa ou ter doença recorrente após o último regime de tratamento. Os indivíduos devem ter sido previamente tratados com um regime que inclua uma antraciclina e um anticorpo monoclonal anti-CD20. O transplante autólogo será contado como uma linha de terapia
• A doença do paciente deve ser CD19 positiva, seja por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo na última biópsia disponível
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho: Adulto Assuntos: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 1; Sujeitos > 10 anos de idade: Karnofsky >= 80%
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000
• Plaquetas >= 100/mm^3
• Hemoglobina > 8 g/dL
• ANC >= 500 é aceitável se o envolvimento documentado da medula óssea pela doença
• Depuração de creatinina (estimada por Cockcroft Gault) ou usando coleta de urina de 24 horas (h) >= 50 cc/min
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert em que a bilirrubina total deve ser =< 3,0
• Alanina transaminase (alanina aminotransferase [ALT]/transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) e aspartato aminotransferase (aspartato aminotransferase [AST]/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) =< 3 x o limite superior do normal ou =< 5 x o limite superior do normal se documentado envolvimento do fígado por doença
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo cardíaco >= 45% conforme determinado por ecocardiograma e sem achados clinicamente significativos de eletrocardiograma (ECG)
• Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente
• Lavagem prévia da terapia direcionada ao câncer: pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, deve ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o sujeito está planejado para leucaférese, exceto para radioterapia dentro de 10 dias após aférese, corticosteroide sistêmico uso dentro de 7 dias após aférese (com exceção de dose única para uma reação alérgica) ou qualquer outra terapia imunossupressora dentro de 7 dias
• Sem uso de agentes linfodepletores, incluindo alemtuzumabe e globulina antitimócita por 7 dias antes da coleta de sangue periférico, 5 dias antes da infusão de células T CAR CD19 e por 90 dias após a infusão

Critério de exclusão:

• Presença de oxigênio suplementar, marca-passo cardíaco
• Reações alérgicas conhecidas a componentes do produto de células T CAR anti-CD19, conforme evidenciado por reação anafilática documentada anteriormente ou outros sinais e/ou sintomas clínicos de uma reação alérgica, conforme determinado pelo IP
• Doença febril dentro de 3 dias após a admissão para terapia de condicionamento linfodepletante
• Tratamento com outro medicamento experimental ou outra intervenção experimental dentro de 2 semanas após a aférese
• imunodeficiência primária
• Histórico de doenças autoimunes (ex: doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Sjögren) resultando em lesão de órgãos-alvo ou exigindo imunossupressores sistêmicos ou agentes modificadores de doenças sistêmicas nos últimos dois anos antes da inscrição
• Transplante autólogo dentro de 6 semanas e transplante alogênico dentro de 3 meses após a infusão planejada de células CAR T
• Destinatário da terapia de células T CAR CD19 fora deste protocolo
• Sistema nervoso central ativo ou envolvimento meníngeo por tumor. Indivíduos com metástases cerebrais não tratadas/doença do sistema nervoso central (SNC) serão excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Pacientes com história de envolvimento do SNC ou meníngeo devem estar em remissão documentada por avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) e ressonância magnética (RM) com contraste por pelo menos 30 dias antes da inscrição no estudo
• História de malignidade ativa que não seja câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama)
• Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) documentada por carga viral positiva
• Indivíduos com doença concomitante descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque a terapia com células CAR T pode estar associada ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) semanas após receber a infusão de células CAR-T
• Diagnóstico de mielodisplasia em qualquer biópsia de medula óssea antes do início da terapia
• Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (pacientes positivos para PCR serão excluídos)