Fludarabin og cyclophosphamid med eller uden rituximab før CD19 kimære antigenreceptor T-celler til behandling af recidiverende eller refraktær diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring
• Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
• Kommercielt CD19 CAR T-celleprodukt er ikke tilgængeligt for patienten
• Mand eller kvinde, >= 18 år
• Ved et godt generelt helbred som dokumenteret af sygehistorien eller som bestemt af den primære investigator (PI)
• Evne til at sluge oral medicin og villighed til at overholde undersøgelsesinterventionen og enhver påkrævet medicin
• For kvinder med reproduktionspotentiale: brug af højeffektiv prævention (orale præventionsmidler, intrauterin enhed) under screening bekræftet med serumgraviditetstest og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 4 uger efter afslutningen af ​​CD19 CAR T-celle infusion
• For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med partneren
• Aftale om at overholde livsstilsovervejelser i hele studietiden, herunder at afholde sig fra tobaks- og stofbrug
• Forsøgspersonerne skal have recidiverende eller refraktær diffust storcellet B-celle lymfom behandlet med mindst to behandlingslinjer. Forsøgspersonerne skal have undladt at have et fuldstændigt respons eller have tilbagevendende sygdom efter sidste behandlingsregime. Forsøgspersoner skal tidligere have været behandlet med et regime, der inkluderer et antracyclin og et anti-CD20 monoklonalt antistof. Autolog transplantation vil blive talt som én behandlingslinje
• Patientens sygdom skal være CD19 positiv, enten ved immunhistokemi eller flowcytometrianalyse på den sidste tilgængelige biopsi
• Alder >= 18 år
• Præstationsstatus: Voksne emner: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 1; Forsøgspersoner > 10 år: Karnofsky >= 80 %
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000
• Blodplader >= 100/mm^3
• Hæmoglobin > 8 g/dL
• ANC >= 500 er acceptabelt, hvis der er dokumenteret knoglemarvspåvirkning af sygdom
• Kreatininclearance (estimeret af Cockcroft Gault) eller ved brug af 24 timers (timer) urinopsamling >= 50 cc/min.
• Total bilirubin =< 2 mg/dL undtagen hos personer med Gilberts syndrom, hvor total bilirubin skal være =< 3,0
• Alanin transaminase (alanin aminotransferase [ALT]/serum glutamin pyrodruesyre transaminase [SGPT]) og aspartat aminotransferase (aspartat aminotransferase [AST]/serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) =< 3 x den øvre grænse for normalen eller =< 5 x øvre normalgrænse, hvis der er dokumenteret leverpåvirkning af sygdom
• Hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion >= 45 % som bestemt ved et ekkokardiogram og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund
• Baseline iltmætning > 92 % på rumluft
• Tidligere udvaskning af cancerstyret terapi: mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være gået siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen er planlagt til leukaferese, undtagen strålebehandling inden for 10 dage efter aferese, systemisk kortikosteroid brug inden for 7 dage efter aferese (med undtagelse af enkeltdosis for en allergisk reaktion) eller enhver anden immunsuppressiv behandling inden for 7 dage
• Ingen brug af lymfodepleterende midler inklusive alemtuzumab og antithymocytglobulin i 7 dage før opsamling af perifer blod, 5 dage før CD19 CAR T-celleinfusion og i 90 dage efter infusion

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af supplerende ilt, pacemaker
• Kendte allergiske reaktioner på komponenter i anti-CD19 CAR T-celleproduktet som dokumenteret af tidligere dokumenteret anafylaktisk reaktion eller andre kliniske tegn og/eller symptomer på en allergisk reaktion som bestemt af PI
• Febril sygdom inden for 3 dage efter indlæggelse til lymfodepleterende konditionsbehandling
• Behandling med et andet forsøgslægemiddel eller anden undersøgelsesintervention inden for 2 uger efter aferese
• Primær immundefekt
• Anamnese med autoimmune sygdomme (eks.: Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, Sjogrens), der resulterer i endeorganskader eller kræver systemiske immunsuppressive eller systemiske sygdomsmodificerende midler inden for de sidste to år før indskrivning
• Autolog transplantation inden for 6 uger og allogen transplantation inden for 3 måneder efter planlagt CAR T-celleinfusion
• Modtager af CD19 CAR T-celleterapi uden for denne protokol
• Aktivt centralnervesystem eller meningeal involvering af tumor. Forsøgspersoner med ubehandlede hjernemetastaser/sygdom i centralnervesystemet (CNS) vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Patienter med en historie med CNS eller meningeal involvering skal være i en dokumenteret remission ved evaluering af cerebrospinalvæske (CSF) og kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i mindst 30 dage før studieindskrivning
• Anamnese med aktiv malignitet bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinoma in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst)
• Aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion dokumenteret ved positiv viral belastning
• Forsøgspersoner med ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Forsøgspersoner med mulighed for at blive fødende eller børnefædre skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) uger efter at have modtaget CAR-T-celleinfusionen
• Diagnose af myelodysplasi på enhver knoglemarvsbiopsi før påbegyndelse af behandlingen
• Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. (PCR-positive patienter vil blive udelukket)