Fludarabin och cyklofosfamid med eller utan rituximab före CD19 chimära antigenreceptor T-celler för behandling av återfallande eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat och daterat informerat samtyckesformulär
• Uppgiven villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet
• Kommersiell CD19 CAR T-cellprodukt inte tillgänglig för patienten
• Man eller kvinna, >= 18 år
• Vid god allmän hälsa, vilket framgår av medicinsk historia eller som bestämts av huvudutredaren (PI)
• Förmåga att svälja oral medicin och vilja att följa studieinterventionen och eventuella nödvändiga mediciner
• För kvinnor med reproduktionspotential: användning av mycket effektiva preventivmedel (orala preventivmedel, intrauterin enhet) under screening bekräftad med serumgraviditetstest och överenskommelse om att använda en sådan metod under studiedeltagandet och i ytterligare 4 veckor efter slutet av CD19 CAR T-cell infusion
• För män med reproduktionspotential: användning av kondomer eller andra metoder för att säkerställa effektiv preventivmetod med partner
• Överenskommelse om att följa livsstilsöverväganden under hela studietiden inklusive att avstå från tobak och droganvändning
• Försökspersonerna måste ha recidiverat eller refraktärt diffust stort B-cellslymfom som behandlats med minst två behandlingslinjer. Försökspersonerna måste ha misslyckats med att få ett fullständigt svar, eller ha återkommande sjukdom efter den senaste behandlingsregimen. Försökspersoner måste tidigare ha behandlats med en regim som inkluderar en antracyklin och en anti-CD20 monoklonal antikropp. Autolog transplantation kommer att räknas som en behandlingslinje
• Patientens sjukdom måste vara CD19-positiv, antingen genom immunhistokemi eller flödescytometrianalys på den sista tillgängliga biopsi
• Ålder >= 18 år
• Prestationsstatus: Vuxna ämnen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >= 1; Försökspersoner > 10 år: Karnofsky >= 80 %
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000
• Blodplättar >= 100/mm^3
• Hemoglobin > 8 g/dL
• ANC >= 500 är acceptabelt om benmärgspåverkan är dokumenterad av sjukdom
• Kreatininclearance (uppskattad av Cockcroft Gault) eller med 24 timmars (tim) urinuppsamling >= 50 cc/min
• Totalt bilirubin =< 2 mg/dL förutom hos patienter med Gilberts syndrom hos vilka totalbilirubin måste vara =< 3,0
• Alanin transaminas (alanin aminotransferas [ALT]/serum glutamin pyrodruvtransaminas [SGPT]) och aspartat aminotransferas (aspartat aminotransferas [AST]/serum glutamin oxaloättiksyra transaminas [SGOT]) =< 3 x den övre normalgränsen eller =< 5 x övre normalgräns om dokumenterad leverinblandning av sjukdom
• Vänsterkammars ejektionsfraktion >= 45 %, bestämt med ett ekokardiogram och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd
• Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft
• Tidigare utspolning av cancerriktad terapi: minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk terapi vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, förutom strålbehandling inom 10 dagar efter aferes, systemisk kortikosteroid Använd inom 7 dagar efter aferes (med undantag för engångsdos för en allergisk reaktion), eller någon annan immunsuppressiv terapi inom 7 dagar
• Ingen användning av lymfodpletterande medel inklusive alemtuzumab och antitymocytglobulin under 7 dagar före insamling av perifert blod, 5 dagar före CD19 CAR T-cellinfusion och i 90 dagar efter infusion

Exklusions kriterier:

• Närvaro av extra syre, pacemaker
• Kända allergiska reaktioner mot komponenter i anti-CD19 CAR T-cellprodukten som bevisats av tidigare dokumenterad anafylaktisk reaktion eller andra kliniska tecken och/eller symtom på en allergisk reaktion som fastställts av PI
• Febril sjukdom inom 3 dagar efter inläggning för lymfodpletande konditionsbehandling
• Behandling med annat prövningsläkemedel eller annan prövningsintervention inom 2 veckor efter aferes
• Primär immunbrist
• Historik av autoimmuna sjukdomar (t.ex. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, Sjögrens) som resulterat i ändorganskada eller som kräver systemiska immunsuppressiva eller systemiska sjukdomsmodifierande medel under de senaste två åren före inskrivning
• Autolog transplantation inom 6 veckor och allogen transplantation inom 3 månader efter planerad CAR T-cellsinfusion
• Mottagare av CD19 CAR T-cellsterapi utanför detta protokoll
• Aktivt centrala nervsystemet eller meningeal involvering av tumör. Patienter med obehandlade hjärnmetastaser/sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) kommer att uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med anamnes på CNS eller meningeal involvering måste vara i en dokumenterad remission genom utvärdering av cerebrospinalvätska (CSF) och kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) i minst 30 dagar innan studien påbörjas
• Historik av aktiv malignitet annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa, bröst)
• Aktivt humant immunbristvirus (HIV)-infektion dokumenterad genom positiv virusbelastning
• Försökspersoner med okontrollerad samtidig sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom CAR T-cellsterapi kan vara associerad med risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Försökspersoner med barnfödande eller barnfaderpotential måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för registreringen i denna studie och under fyra (4) veckor efter att de fått CAR-T-cellinfusionen
• Diagnos av myelodysplasi på en benmärgsbiopsi innan behandlingen påbörjas
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas)