Fludarabina y ciclofosfamida con o sin rituximab antes de las células T del receptor del antígeno quimérico CD19 para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Entrega de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
• Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
• El producto comercial de células T CD19 CAR no está disponible para el paciente
• Hombre o mujer, edad >= 18
• En buen estado de salud general según lo evidencie el historial médico o según lo determine el investigador principal (PI)
• Capacidad para tragar medicamentos orales y disposición para cumplir con la intervención del estudio y cualquier medicamento requerido
• Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino) durante la selección confirmada con prueba de embarazo en suero, y acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 4 semanas adicionales después del final de CD19 CAR T cell infusión
• Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción efectiva con la pareja
• Acuerdo para adherirse a las consideraciones de estilo de vida a lo largo de la duración del estudio, incluida la abstención del consumo de tabaco y drogas.
• Los sujetos deben tener un linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario tratado con al menos dos líneas de terapia. Los sujetos deben no haber tenido una respuesta completa o tener una enfermedad recurrente después del último régimen de tratamiento. Los sujetos deben haber sido tratados previamente con un régimen que incluya una antraciclina y un anticuerpo monoclonal anti-CD20. El trasplante autólogo se contará como una línea de terapia
• La enfermedad del paciente debe ser CD19 positivo, ya sea por inmunohistoquímica o análisis de citometría de flujo en la última biopsia disponible.
• Edad >= 18 años
• Estado funcional: Sujetos adultos: Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) >= 1; Sujetos > 10 años: Karnofsky >= 80%
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000
• Plaquetas >= 100/mm^3
• Hemoglobina > 8 g/dL
• ANC >= 500 es aceptable si se documenta afectación de la médula ósea por enfermedad
• Aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft Gault) o mediante recolección de orina de 24 horas (hr) >= 50 cc/min
• Bilirrubina total =< 2 mg/dL excepto en sujetos con Síndrome de Gilbert en los que la bilirrubina total debe ser =< 3,0
• Alanina transaminasa (alanina aminotransferasa [ALT]/transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) y aspartato aminotransferasa (aspartato aminotransferasa [AST]/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) =< 3 x el límite superior de lo normal o =< 5 x el límite superior de lo normal si se documenta compromiso hepático por enfermedad
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo cardiaco >= 45% según lo determinado por un ecocardiograma y sin hallazgos clínicamente significativos en el electrocardiograma (ECG)
• Saturación de oxígeno basal > 92 % en aire ambiente
• Lavado previo de terapia dirigida contra el cáncer: deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifique que el sujeto reciba leucoféresis, excepto radioterapia dentro de los 10 días posteriores a la aféresis, corticosteroides sistémicos usar dentro de los 7 días posteriores a la aféresis (con la excepción de una dosis única para una reacción alérgica), o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días
• Sin uso de agentes depletores de linfocitos, incluidos alemtuzumab y globulina antitimocito, durante los 7 días previos a la extracción de sangre periférica, los 5 días previos a la infusión de células T CD19 CAR y los 90 días posteriores a la infusión

Criterio de exclusión:

• Presencia de oxígeno suplementario, marcapasos cardíaco
• Reacciones alérgicas conocidas a los componentes del producto de células T con CAR anti-CD19 como lo demuestra una reacción anafiláctica documentada previamente u otros signos y/o síntomas clínicos de una reacción alérgica según lo determine el PI
• Enfermedad febril dentro de los 3 días posteriores a la admisión para terapia de acondicionamiento de reducción de linfocitos
• Tratamiento con otro fármaco en investigación u otra intervención en investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la aféresis
• Inmunodeficiencia primaria
• Historial de enfermedades autoinmunes (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Sjogren) que resultaron en daño de órganos diana o que requirieron agentes inmunosupresores sistémicos o modificadores de enfermedades sistémicas en los últimos dos años antes de la inscripción
• Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas y trasplante alogénico dentro de los 3 meses posteriores a la infusión planificada de células T con CAR
• Receptor de terapia con células T CD19 CAR fuera de este protocolo
• Sistema nervioso central activo o afectación meníngea por tumor. Los sujetos con metástasis cerebrales/enfermedad del sistema nervioso central (SNC) no tratados serán excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los pacientes con antecedentes de afectación del SNC o meníngea deben estar en remisión documentada mediante evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) y resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste durante al menos 30 días antes de la inscripción en el estudio.
• Antecedentes de malignidad activa distinta del cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama)
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) documentada por carga viral positiva
• Sujetos con enfermedades concurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Los sujetos en edad fértil o paterna deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) semanas después de recibir la infusión de células CAR-T.
• Diagnóstico de mielodisplasia en cualquier biopsia de médula ósea antes del inicio de la terapia
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes PCR positivos)