Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ACT001 et de l'anti-PD-1 chez les patients atteints de glioblastome multiforme récurrent accessible chirurgicalement

Critère d'intégration:

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit.
2. ≥ 18 ans au moment de la visite de dépistage.
3. GBM histologiquement confirmé au moment du diagnostic.
4. Première ou deuxième rechute au moment du consentement.
5. Progression tumorale (imagerie par résonance magnétique [IRM], définie par RANO) après les traitements antérieurs.
6. Faisabilité d'une nouvelle intervention chirurgicale.
7. Statut de performance de Karnofsky ≥ 70 % (nécessite une assistance occasionnelle, mais capable de répondre à la plupart de ses besoins, équivalent à < ECOG 2).
8. Doit être ≥ 4 semaines après l'administration de la dernière dose de traitement anticancéreux (y compris la radiothérapie ou la chimiothérapie). Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement à moins de grade 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
9. Espérance de vie ≥ 3 mois.
10. Fonction organique adéquate (nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 10 g/dl ; bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN si métastase hépatique) ; créatinine plasmatique ≤ 1,5 x LSN ; QTc < 450 ms (homme), < 470 ms (femme).

11. Les patientes sont éligibles si elles sont :

    1. Potentiel de non-procréation, défini comme

       • Hystérectomie antérieure ou ovariectomie bilatérale
       • Antécédents de ligature bilatérale des trompes
       • Post-ménopause (arrêt total des règles depuis ≥ 1 an)

    2. Potentiel de procréer avec un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (dans les 7 jours suivant la première administration du produit expérimental) et utilise une méthode de contraception hautement efficace avant l'entrée dans l'étude et tout au long de l'étude jusqu'à 28 jours après la dernière administration du produit expérimental. Une contraception hautement efficace (<1 % de taux d'échec par an), lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, est définie comme suit :

       • Partenaire vasectomisé qui est stérile avant l'inscription de la patiente et qui est son seul partenaire sexuel
       • Un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
       • Contraception à double barrière définie comme un préservatif avec un diaphragme féminin
12. Les patients de sexe masculin, s'ils sont sexuellement actifs, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (< 1 % de taux d'échec par an) avec leurs partenaires féminines depuis le dépistage jusqu'à 28 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
13. Absence de détérioration des symptômes neurologiques, nouvelle apparition de crises et nécessité d'augmenter les doses de corticostéroïdes.
14. Absence de toxicité d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie) qui n'a pas été résolue à un grade ≤ 1, sauf indication contraire.
15. Absence d'autre trouble médical actif concomitant cliniquement significatif, basé sur le jugement de l'investigateur

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une infection non contrôlée.
2. Le patient a des maladies graves telles qu'une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, une insuffisance cardiaque (classe New York Heart Association> II) ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription.
3. Un trouble de l'absorption gastro-intestinale qui limiterait la biodisponibilité des médicaments oraux ou si le patient ne peut pas prendre de médicaments oraux.
4. Métastases cérébrales incontrôlées ou compression de la moelle épinière. Les patients qui ont été traités par résection chirurgicale ou radiothérapie terminée au moins 4 semaines plus tôt sont éligibles s'ils sont neurologiquement stables, ne prennent pas de glucocorticoïdes et ont un suivi. IRM réalisée dans les 4 semaines précédentes ne montrant aucune progression tumorale.
5. Allergie préexistante à ACT001 ou à des composés apparentés.
6. Un patient a une maladie auto-immune active gérée par des traitements systémiques au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire l'utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'autres agents modificateurs de la maladie). À noter, une thérapie de remplacement, par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
7. Antécédents connus ou signes d'une pneumonie active non infectieuse.
8. Traitement avec des thérapies anticancéreuses telles que la chimiothérapie ou la radiothérapie soit actuellement, soit dans les 4 semaines suivant l'administration d'ACT001. Une exception est la radiothérapie focale pour les métastases osseuses symptomatiques, qui ne doit pas avoir lieu dans les 2 semaines suivant l'administration d'ACT001.
9. Antécédents de traitement par CPB immunitaire et Avastin (ou d'autres agents anti-angiogéniques ou anti-facteur de croissance endothélial vasculaire).
10. Forte dose de corticostéroïdes (> 4 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent pendant au moins 3 jours consécutifs) dans les deux semaines suivant l'inscription au traitement GBM.
11. Un patient a reçu d'autres traitements immunosuppresseurs systémiques tels que l'évérolimus, un inhibiteur de mTOR, quatre semaines avant l'enregistrement.
12. Un patient a un diagnostic d'immunodéficience en cours due à d'autres maladies telles que l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Toxicité non résolue d'un traitement antitumoral antérieur, définie comme des toxicités (à l'exclusion de l'alopécie) qui n'ont pas été résolues à < Grade 2 selon le score à l'aide de la version actuelle du CTCAE. Des exceptions peuvent être autorisées pour les toxicités stables après discussion avec l'investigateur et le promoteur.
14. Chirurgie majeure dans les 30 jours suivant le début du premier traitement à l'étude.
15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Antécédents d'infection par le VIH ou les virus de l'hépatite B ou C.
17. Le patient a participé à d'autres études cliniques sur le médicament < 4 semaines avant d'obtenir le consentement éclairé.
18. Le patient est, de l'avis de l'investigateur, inapte pour toute autre raison.