Egy tanulmány az ACT001 és az anti-PD-1 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére olyan betegeknél, akiknél sebészileg hozzáférhető kiújuló glioblastoma multiforme

Bevételi kritériumok:

1. A beteg írásos beleegyezését adta.
2. ≥ 18 éves a szűrővizsgálat időpontjában.
3. A diagnózis időpontjában szövettanilag megerősített GBM.
4. Első vagy második visszaesés a beleegyezés időpontjára.
5. A daganat progressziója (mágneses rezonancia képalkotás [MRI], RANO meghatározása) az előzetes kezelések után.
6. Újraműtét megvalósíthatósága.
7. Karnofsky teljesítmény státusz ≥ 70% (alkalmi segítségre van szüksége, de képes ellátni a legtöbb szükségletet, ami < ECOG 2-nek felel meg).
8. ≥ 4 hétnek kell eltelnie az utolsó adag rákterápia (beleértve a sugárterápiát vagy a kemoterápiát) beadásától számítva. A betegnek fel kell gyógyulnia minden kezeléssel összefüggő toxicitásból a 2. fokozat alá a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0 verziója szerint.
9. Várható élettartam ≥ 3 hónap.
10. Megfelelő szervműködés (abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 109 /L, limfociták ≥ 0,5 x 109 /L, vérlemezkék ≥ 75 x 109 /L, hemoglobin ≥ 10 g/dl; összbilirubin ≥ UL N 1 normálérték)5. alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, ha májmetasztázis), plazma kreatinin ≤ 1,5 x ULN, QTc < 450 ms (férfiak), < 470 ms (nő).

11. A nőbetegek jogosultak, ha:

    1. Nem gyermekvállalási potenciál, definíció szerint

       • Korábbi méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás
       • Korábbi kétoldali petevezeték lekötés
       • Posztmenopauzális időszak (a menstruáció teljes leállása ≥ 1 évig)

    2. Fogamzóképes korú, negatív szérum terhességi teszttel a szűréskor (az első vizsgálati készítmény beadását követő 7 napon belül), és rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálat során az utolsó vizsgálati készítmény alkalmazását követő 28 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlást (évi 1% alatti sikertelenség aránya) következetesen és a termék címkéjén és az orvos utasításai szerint alkalmazva a következőképpen határozzák meg:

       • Vasectomizált partner, aki a nőbeteg felvétele előtt steril, és az egyetlen szexuális partnere
       • Olyan méhen belüli eszköz, amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.
       • A kettős korlátos fogamzásgátlás meghatározása szerint női rekeszizomú óvszer
12. Szexuálisan aktív férfibetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (évente kevesebb, mint 1% sikertelenségi arány) női partnereikkel a szűréstől az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 28 napig.
13. Az egyre súlyosbodó neurológiai tünetek hiánya, újabb rohamok megjelenése és a kortikoszteroidok növelésének szükségessége.
14. A korábbi kezelésből származó toxicitás hiánya (kivéve az alopeciát), amely nem javult ≤ 1-es fokozatra, hacsak másképp nincs meghatározva.
15. Egyéb klinikailag jelentős egyidejű aktív egészségügyi rendellenesség hiánya a vizsgáló megítélése alapján

Kizárási kritériumok:

1. A beteg kontrollálatlan fertőzésben szenved.
2. A beteg súlyos betegségekben szenved, mint például instabil angina pectoris, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, szívelégtelenség (New York Heart Association > II osztály) vagy stroke a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül.
3. Gasztrointesztinális felszívódási zavar, amely korlátozza az orális gyógyszerek biohasznosulását, vagy ha a beteg nem tud orális gyógyszereket szedni.
4. Kontrollálatlan agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió. Azok a betegek, akiket sebészeti reszekcióval vagy legalább 4 héttel korábban befejezett sugárterápiával kezeltek, akkor jogosultak, ha neurológiailag stabilak, nem szednek glükokortikoidokat és utánkövetésen vesznek részt. Az elmúlt 4 hétben végzett MRI-vizsgálat, amely nem mutatott tumor progressziót.
5. Korábban fennálló allergia ACT001-re vagy rokon vegyületekre.
6. A páciensnek az elmúlt 2 évben szisztémás kezeléssel kezelt aktív autoimmun betegsége van (kortikoszteroidok, immunszuppresszív gyógyszerek vagy más betegségmódosító szerek alkalmazása). Érdemes megjegyezni, hogy egy helyettesítő terápia, pl. a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
7. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás ismert anamnézisében vagy bármely bizonyítékában.
8. Kezelés rákterápiával, például kemoterápiával vagy sugárterápiával akár jelenleg, akár az ACT001 adagolását követő 4 héten belül. Kivételt képez a tünetekkel járó csontmetasztázisok fokális sugárzása, amely nem lehet az ACT001 adagolásától számított 2 héten belül.
9. Immun CPB-vel és Avastin-nal (vagy más antiangiogén vagy vaszkuláris endothel növekedési faktorral) végzett kezelés anamnézisében.
10. Nagy dózisú kortikoszteroid (> 4 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű, legalább 3 egymást követő napon) a GBM-kezelésre való felvételt követő két héten belül.
11. Egy beteg más szisztémás immunszuppresszív kezelésben részesült, például mTOR-gátló everolimuszban négy héttel a regisztráció előtt.
12. A páciensnél fennálló immunhiányt diagnosztizáltak más betegségek, például a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés miatt.
13. Korábbi daganatellenes terápia során fel nem oldott toxicitás, olyan toxicitásként definiálva (kivéve az alopeciát), amelyek a CTCAE jelenlegi verziója szerint értékelve nem szűntek meg < 2. fokozatra. A vizsgálóval és a szponzorral folytatott megbeszélést követően stabil toxicitás esetén kivételek megengedettek.
14. Nagy műtét az első vizsgálati terápia megkezdését követő 30 napon belül.
15. Terhes vagy szoptató nők.
16. HIV-fertőzés vagy hepatitis B vagy C vírus kórtörténetében.
17. A beteg a beleegyezés megszerzése előtt kevesebb mint 4 héttel más gyógyszeres klinikai vizsgálatokban vett részt.
18. A beteg a vizsgáló véleménye szerint egyéb okból alkalmatlan.