Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di ACT001 e Anti-PD-1 in pazienti con glioblastoma multiforme ricorrente accessibile chirurgicamente

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto.
2. ≥ 18 anni al momento della visita di screening.
3. GBM confermato istologicamente al momento della diagnosi.
4. Prima o seconda ricaduta al momento del consenso.
5. Progressione del tumore (risonanza magnetica [MRI], definita da RANO) dopo trattamenti precedenti.
6. Fattibilità per un nuovo intervento chirurgico.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70% (richiede assistenza occasionale, ma in grado di prendersi cura della maggior parte dei propri bisogni, equivalente a < ECOG 2).
8. Deve essere ≥ 4 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di terapia antitumorale (incluse radioterapia o chemioterapia). Il paziente deve essersi ripreso da tutte le tossicità correlate al trattamento a meno del grado 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0.
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
10. Funzione organica adeguata (conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109 /L, linfociti ≥ 0,5 x 109 /L, piastrine ≥ 75 x 109 /L, emoglobina ≥ 10 g/dl; bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ; alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se metastasi epatiche); creatinina plasmatica ≤ 1,5 x ULN; QTc < 450 ms (maschi), < 470 ms (femmine).

11. Le pazienti di sesso femminile sono ammissibili se sono di:

    1. Potenziale non fertile, definito come

       • Precedente isterectomia o ovariectomia bilaterale
       • Precedente legatura tubarica bilaterale
       • Post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno)

    2. Potenziale fertile con un test di gravidanza su siero negativo allo screening (entro 7 giorni dalla prima somministrazione del prodotto sperimentale) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio e durante lo studio fino a 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto sperimentale. La contraccezione altamente efficace (<1% tasso di fallimento all'anno), se utilizzata in modo coerente e in conformità sia con l'etichetta del prodotto che con le istruzioni del medico, è definita come segue:

       • Partner vasectomizzato che è sterile prima dell'arruolamento della paziente ed è il suo unico partner sessuale
       • Un dispositivo intrauterino con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
       • Contraccezione a doppia barriera definita come preservativo con diaframma femminile
12. I pazienti di sesso maschile, se sessualmente attivi, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (<1% tasso di fallimento all'anno) con le loro partner di sesso femminile dallo screening fino a 28 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
13. Assenza di peggioramento dei sintomi neurologici, nuova insorgenza di convulsioni e necessità di aumentare le dosi di corticosteroidi.
14. Assenza di tossicità da terapia precedente (esclusa l'alopecia) che non si è risolta a ≤ Grado 1 se non diversamente specificato.
15. Assenza di altri disturbi medici attivi concomitanti clinicamente significativi, in base al giudizio dello sperimentatore

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha un'infezione incontrollata.
2. Il paziente ha malattie gravi come angina pectoris instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca (classe New York Heart Association> II) o ictus nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
3. Un disturbo dell'assorbimento gastrointestinale che limiterebbe la biodisponibilità dei farmaci orali o se il paziente non può assumere farmaci orali.
4. Metastasi cerebrali incontrollate o compressione del midollo spinale. I pazienti che sono stati trattati con resezione chirurgica o radioterapia completata almeno 4 settimane prima sono idonei se sono neurologicamente stabili, non assumono glucocorticoidi e hanno un follow-up. Scansione MRI eseguita nelle 4 settimane precedenti che non mostra alcuna progressione del tumore.
5. Allergia preesistente a ACT001 o composti correlati.
6. Un paziente ha una malattia autoimmune attiva gestita da trattamenti sistemici negli ultimi 2 anni (cioè l'uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o altri agenti modificanti la malattia). Da notare, una terapia sostitutiva, ad es. La tiroxina, l'insulina o la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria non è considerata una forma di trattamento sistemico.
7. Una storia nota o qualsiasi evidenza di una polmonite attiva non infettiva.
8. Trattamento con terapie antitumorali come chemioterapia o radioterapia attualmente o entro 4 settimane dalla somministrazione di ACT001. Un'eccezione è la radiazione focale per le metastasi ossee sintomatiche, che non devono avvenire entro 2 settimane dalla somministrazione di ACT001.
9. Storia di trattamento con CPB immunitario e Avastin (o altri agenti antiangiogenici o anti-fattore di crescita endoteliale vascolare).
10. Dose elevata di corticosteroidi (> 4 mg/giorno di desametasone o equivalente per almeno 3 giorni consecutivi) entro due settimane dall'arruolamento per il trattamento GBM.
11. Un paziente ha ricevuto altri trattamenti immunosoppressivi sistemici come l'inibitore mTOR everolimus quattro settimane prima della registrazione.
12. Un paziente ha una diagnosi di immunodeficienza in corso dovuta ad altre malattie come l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Tossicità irrisolta da precedente terapia antitumorale, definita come tossicità (esclusa l'alopecia) che non si è risolta a < Grado 2 come valutato utilizzando la versione corrente CTCAE. Possono essere consentite eccezioni per tossicità stabili dopo discussione con lo sperimentatore e lo sponsor.
14. Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni dall'inizio della prima terapia in studio.
15. Donne incinte o che allattano.
16. Una storia di infezione da HIV o virus dell'epatite B o C.
17. Il paziente ha partecipato ad altri studi clinici sui farmaci <4 settimane prima di ottenere il consenso informato.
18. Il paziente è, a parere dello sperimentatore, inadatto per qualsiasi altro motivo.