En undersøgelse til evaluering af sikkerhed og effektivitet af ACT001 og Anti-PD-1 hos patienter med kirurgisk tilgængeligt tilbagevendende glioblastoma multiforme

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke.
2. ≥ 18 år på tidspunktet for screeningsbesøget.
3. Histologisk bekræftet GBM på diagnosetidspunktet.
4. Første eller andet tilbagefald på tidspunktet for samtykke.
5. Tumorprogression (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], defineret af RANO) efter tidligere behandlinger.
6. Mulighed for genoperation.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70 % (kræver lejlighedsvis assistance, men er i stand til at tage sig af de fleste af deres behov, svarende til < ECOG 2).
8. Skal være ≥ 4 uger fra administration af sidste dosis af cancerterapi (inklusive strålebehandling eller kemoterapi). Patienten skal være kommet sig fra alle behandlingsrelaterede toksiciteter til mindre end grad 2 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
9. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
10. Tilstrækkelig organfunktion (absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109 /L, lymfocytter ≥ 0,5 x 109 /L, blodplader ≥ 75 x 109 /L, hæmoglobin ≥ 10 g/dl; total bilirubin ≤ øvre institutionelle grænse (ULN) 5. ; alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN ved levermetastaser); plasmakreatinin ≤ 1,5 x ULN; QTc < 450 ms (mand), < 470 ms (kvinde).

11. Kvindelige patienter er kvalificerede, hvis de er af:

    1. Ikke-fertilitet, defineret som

       • Tidligere hysterektomi eller bilateral oophorektomi
       • Tidligere bilateral tubal ligering
       • Postmenopausal (totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år)

    2. Fertilitet med en negativ serumgraviditetstest ved screening (inden for 7 dage efter den første forsøgsproduktadministration) og bruger en yderst effektiv præventionsmetode før undersøgelsens start og gennem hele undersøgelsen indtil 28 dage efter den sidste forsøgsproduktadministration. Meget effektiv prævention (<1 % fejlrate pr. år), når den anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er defineret som følger:

       • Vasektomiseret partner, som er steril før den kvindelige patients indskrivning og er hendes eneste seksuelle partner
       • En intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
       • Dobbeltbarriere prævention defineret som kondom med en kvindelig mellemgulv
12. Mandlige patienter, hvis de er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (< 1 % fejlrate pr. år) med deres kvindelige partnere fra screening til 28 dage efter den sidste indgivelse af undersøgelseslægemiddel.
13. Fravær af forværrede neurologiske symptomer, nyopstået anfald og behov for stigende doser af kortikosteroider.
14. Fravær af toksicitet fra tidligere behandling (eksklusive alopeci), som ikke er forsvundet til ≤ grad 1, medmindre andet er angivet.
15. Fravær af anden klinisk signifikant samtidig aktiv medicinsk lidelse, baseret på investigatorens vurdering

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har ukontrolleret infektion.
2. Patienten har alvorlige sygdomme som ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, hjertesvigt (New York Heart Association klasse > II) eller slagtilfælde inden for 6 måneder før indskrivningen.
3. En gastrointestinal absorptionsforstyrrelse, der ville begrænse biotilgængeligheden af ​​orale lægemidler, eller hvis patienten ikke kan tage orale lægemidler.
4. Ukontrollerede hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Patienter, der blev behandlet med kirurgisk resektion eller strålebehandling, der afsluttede mindst 4 uger tidligere, er kvalificerede, hvis de er neurologisk stabile, ikke tager glukokortikoider og har en opfølgning. MR-scanning udført inden for de foregående 4 uger og viste ingen tumorprogression.
5. Eksisterende allergi over for ACT001 eller relaterede forbindelser.
6. En patient har haft aktiv autoimmun sygdom styret af systemiske behandlinger inden for de seneste 2 år (dvs. brugen af ​​kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller andre sygdomsmodificerende midler). Bemærk at en erstatningsterapi, f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
7. En kendt historie med eller tegn på en aktiv ikke-infektiøs pneumonitis.
8. Behandling med kræftbehandlinger såsom kemoterapi eller strålebehandling enten i øjeblikket eller inden for 4 uger efter ACT001-dosering. En undtagelse er fokal stråling for symptomatiske knoglemetastaser, som ikke må være inden for 2 uger efter ACT001-dosering.
9. Anamnese med behandling med immun-CPB og Avastin (eller andre antiangiogene eller antivaskulære endotelvækstfaktormidler).
10. Høj dosis kortikosteroider (> 4 mg/dag dexamethason eller tilsvarende i mindst 3 på hinanden følgende dage) inden for to uger efter indskrivning til GBM-behandling.
11. En patient har modtaget andre systemiske immunsuppressive behandlinger såsom mTOR-hæmmer everolimus fire uger før registrering.
12. En patient har en diagnose af vedvarende immundefekt på grund af andre sygdomme, såsom human immundefektvirus (HIV) infektion.
13. Uafklaret toksicitet fra tidligere antitumorbehandling, defineret som toksiciteter (eksklusive alopeci), der ikke er forsvundet til < Grade 2 som scoret med den aktuelle CTCAE-version. Undtagelser kan tillades for stabil toksicitet efter drøftelse med investigator og sponsor.
14. Større operation inden for 30 dage efter påbegyndelse af første undersøgelsesterapi.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. En historie med infektion med HIV eller hepatitis B eller C virus.
17. Patienten har deltaget i andre lægemiddelkliniske undersøgelser < 4 uger før indhentet informeret samtykke.
18. Patienten er efter undersøgerens opfattelse uegnet af anden grund.