Studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti ACT001 a Anti-PD-1 u pacientů s chirurgicky dostupným recidivujícím multiformním glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas.
2. ≥ 18 let v době screeningové návštěvy.
3. Histologicky potvrzená GBM v době diagnózy.
4. První nebo druhý relaps v době souhlasu.
5. Progrese nádoru (zobrazování magnetickou rezonancí [MRI], definované RANO) po předchozí léčbě.
6. Možnost opětovného chirurgického zákroku.
7. Karnofského výkonnostní stav ≥ 70 % (vyžaduje občasnou asistenci, ale je schopen postarat se o většinu svých potřeb, ekvivalentní < ECOG 2).
8. Musí být ≥ 4 týdny od podání poslední dávky protinádorové terapie (včetně radiační terapie nebo chemoterapie). Pacient se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s léčbou na méně než 2. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0.
9. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
10. Přiměřená funkce orgánů (absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109 /l, lymfocyty ≥ 0,5 x 109 /l, krevní destičky ≥ 75 x 109 /l, hemoglobin ≥ 10 g/dl; celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN v případě jaterních metastáz); plazmatický kreatinin ≤ 1,5 x ULN; QTc < 450 ms (muži), < 470 ms (ženy).

11. Pacientky jsou způsobilé, pokud jsou z:

    1. Neplodný potenciál, definovaný jako

       • Předchozí hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie
       • Předchozí bilaterální tubární ligace
       • Postmenopauzální (úplné zastavení menstruace na ≥ 1 rok)

    2. Potenciál otěhotnět s negativním těhotenským testem v séru při screeningu (do 7 dnů od prvního podání hodnoceného přípravku) a používá vysoce účinnou metodu antikoncepce před vstupem do studie a v průběhu studie až do 28 dnů po posledním podání hodnoceného přípravku. Vysoce účinná antikoncepce (<1% míra selhání za rok), pokud je používána důsledně a v souladu s etiketou přípravku a pokyny lékaře, jsou definovány takto:

       • Partner po vasektomii, který je před zařazením pacientky sterilní a je jejím jediným sexuálním partnerem
       • Nitroděložní tělísko s prokázanou poruchovostí nižší než 1 % ročně
       • Dvoubariérová antikoncepce definovaná jako kondom s ženskou bránicí
12. Mužští pacienti, pokud jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (< 1% míra selhání za rok) se svými partnerkami od screeningu do 28 dnů po posledním podání studovaného léku.
13. Absence zhoršujících se neurologických příznaků, nový nástup záchvatů a nutnost zvyšování dávek kortikosteroidů.
14. Absence toxicity z předchozí terapie (s výjimkou alopecie), která neustoupila do ≤ 1. stupně, pokud není uvedeno jinak.
15. Absence jiné klinicky významné souběžné aktivní zdravotní poruchy na základě úsudku zkoušejícího

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má nekontrolovanou infekci.
2. Pacient má vážná onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu v posledních 6 měsících, srdeční selhání (třída New York Heart Association > II) nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců před zařazením.
3. Porucha gastrointestinální absorpce, která by omezovala biologickou dostupnost perorálních léků nebo pokud pacient nemůže užívat perorální léky.
4. Nekontrolované metastázy v mozku nebo komprese míchy. Pacienti, kteří byli léčeni chirurgickou resekcí nebo radiační terapií dokončenou alespoň o 4 týdny dříve, jsou způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní, neužívají glukokortikoidy a jsou sledováni. MRI sken provedený během předchozích 4 týdnů neprokázal žádnou progresi nádoru.
5. Preexistující alergie na ACT001 nebo příbuzné sloučeniny.
6. Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění řízené systémovou léčbou v posledních 2 letech (tj. užívání kortikosteroidů, imunosupresiv nebo jiných látek modifikujících onemocnění). Za zmínku stojí substituční terapie, např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy se nepovažuje za formu systémové léčby.
7. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
8. Léčba protinádorovými terapiemi, jako je chemoterapie nebo radiační terapie, buď aktuálně nebo do 4 týdnů po podání ACT001. Výjimkou je fokální ozařování u symptomatických kostních metastáz, které nesmí být do 2 týdnů od podání ACT001.
9. Anamnéza léčby imunitním CPB a Avastinem (nebo jinými antiangiogenními nebo antivaskulárními endoteliálními růstovými faktory).
10. Vysoká dávka kortikosteroidů (> 4 mg/den dexamethasonu nebo ekvivalentu po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích dnů) během dvou týdnů od zařazení do léčby GBM.
11. Čtyři týdny před registrací byl pacient léčen jinou systémovou imunosupresivní léčbou, jako je inhibitor mTOR everolimus.
12. Pacient má diagnózu pokračující imunodeficience v důsledku jiných onemocnění, jako je infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
13. Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové léčby, definovaná jako toxicita (s výjimkou alopecie), která se nezměnila na < stupeň 2 podle skóre s použitím aktuální verze CTCAE. Výjimky mohou být povoleny pro stabilní toxicitu po projednání se zkoušejícím a sponzorem.
14. Velký chirurgický zákrok do 30 dnů od zahájení první studijní terapie.
15. Těhotné nebo kojící ženy.
16. Infekce HIV nebo viry hepatitidy B nebo C v anamnéze.
17. Pacient se účastnil jiných klinických studií léků < 4 týdny před získáním informovaného souhlasu.
18. Pacient je dle názoru zkoušejícího nevhodný z jiného důvodu.