Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von ACT001 und Anti-PD-1 bei Patienten mit chirurgisch zugänglichem rezidivierendem Glioblastoma multiforme

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben.
2. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs.
3. Histologisch bestätigtes GBM zum Zeitpunkt der Diagnose.
4. Erster oder zweiter Rückfall zum Zeitpunkt der Einwilligung.
5. Tumorprogression (Magnetresonanztomographie [MRT], definiert von RANO) nach vorherigen Behandlungen.
6. Durchführbarkeit für eine erneute Operation.
7. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 % (benötigt gelegentlich Hilfe, ist aber in der Lage, sich um die meisten seiner Bedürfnisse zu kümmern, entspricht < ECOG 2).
8. Muss ≥ 4 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis der Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie oder Chemotherapie) zurückliegen. Der Patient muss sich von allen behandlungsbedingten Toxizitäten auf weniger als Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 erholt haben.
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
10. Angemessene Organfunktion (absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109 /L, Lymphozyten ≥ 0,5 x 109 /L, Blutplättchen ≥ 75 x 109 /L, Hämoglobin ≥ 10 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN) , Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Lebermetastasen), Plasmakreatinin ≤ 1,5 x ULN, QTc < 450 ms (männlich), < 470 ms (weiblich).

11. Patientinnen kommen in Frage, wenn sie:

    1. Nicht gebärfähiges Potenzial, definiert als

       • Frühere Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie
       • Frühere bilaterale Tubenligatur
       • Postmenopausal (vollständiges Ausbleiben der Menstruation für ≥ 1 Jahr)

    2. gebärfähig mit negativem Serum-Schwangerschaftstest beim Screening (innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats) und wendet vor Studieneintritt und während der gesamten Studie bis 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Prüfpräparats eine hochwirksame Verhütungsmethode an. Hochwirksame Empfängnisverhütung (< 1 % Versagerrate pro Jahr) bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wird wie folgt definiert:

       • Vasektomieter Partner, der vor der Einschreibung der Patientin unfruchtbar und ihr einziger Sexualpartner ist
       • Ein Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
       • Doppelte Barriere-Verhütung, definiert als Kondom mit weiblichem Diaphragma
12. Männliche Patienten, sofern sie sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab dem Screening bis 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode (< 1 % Misserfolgsrate pro Jahr) mit ihren Partnerinnen anzuwenden.
13. Fehlen sich verschlechternder neurologischer Symptome, erneutes Auftreten von Krampfanfällen und die Notwendigkeit steigender Dosen von Kortikosteroiden.
14. Fehlen von Toxizität aus der vorherigen Therapie (außer Alopezie), die nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, sofern nicht anders angegeben.
15. Fehlen anderer klinisch signifikanter begleitender aktiver medizinischer Störungen, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine unkontrollierte Infektion.
2. Der Patient hat schwerwiegende Erkrankungen wie instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse > II) oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
3. Eine gastrointestinale Resorptionsstörung, die die Bioverfügbarkeit von oralen Arzneimitteln einschränken würde, oder wenn der Patient keine oralen Arzneimittel einnehmen kann.
4. Unkontrollierte Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Patienten, die mindestens 4 Wochen zuvor mit einer chirurgischen Resektion oder Strahlentherapie behandelt wurden, sind geeignet, wenn sie neurologisch stabil sind, keine Glukokortikoide einnehmen und eine Nachsorge haben. Innerhalb der letzten 4 Wochen durchgeführter MRT-Scan, der keine Tumorprogression zeigt.
5. Vorbestehende Allergie gegen ACT001 oder verwandte Verbindungen.
6. Ein Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren durch systemische Behandlungen behandelt wurde (d. h. die Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder anderen krankheitsmodifizierenden Mitteln). Zu beachten ist, dass eine Ersatztherapie, z.B. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz, wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
7. Eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht-infektiösen Pneumonitis.
8. Behandlung mit Krebstherapien wie Chemotherapie oder Strahlentherapie, entweder aktuell oder innerhalb von 4 Wochen nach der ACT001-Dosierung. Eine Ausnahme bildet die fokale Bestrahlung bei symptomatischen Knochenmetastasen, die nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Gabe von ACT001 erfolgen dürfen.
9. Vorgeschichte einer Behandlung mit Immun-CPB und Avastin (oder anderen antiangiogenen oder antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren).
10. Hohe Kortikosteroiddosis (> 4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen) innerhalb von zwei Wochen nach Anmeldung zur GBM-Behandlung.
11. Ein Patient hat vier Wochen vor der Registrierung andere systemische immunsuppressive Behandlungen wie den mTOR-Inhibitor Everolimus erhalten.
12. Bei einem Patienten wird aufgrund anderer Krankheiten wie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) eine anhaltende Immunschwäche diagnostiziert.
13. Ungelöste Toxizität durch vorherige Antitumortherapie, definiert als Toxizitäten (ausgenommen Alopezie), die nicht auf < Grad 2 abgeklungen sind, wie unter Verwendung der aktuellen CTCAE-Version bewertet. Ausnahmen können für stabile Toxizitäten nach Rücksprache mit dem Prüfer und Sponsor zugelassen werden.
14. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der ersten Studientherapie.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Eine Vorgeschichte einer Infektion mit HIV- oder Hepatitis-B- oder -C-Viren.
17. Der Patient hat < 4 Wochen vor Erhalt der Einverständniserklärung an anderen klinischen Arzneimittelstudien teilgenommen.
18. Der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes aus anderen Gründen ungeeignet.