Een studie om de veiligheid en werkzaamheid van ACT001 en Anti-PD-1 te evalueren bij patiënten met chirurgisch toegankelijk recidiverend multiform glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
2. ≥ 18 jaar oud ten tijde van het screeningsbezoek.
3. Histologisch bevestigde GBM op het moment van diagnose.
4. Eerste of tweede terugval op het moment van toestemming.
5. Tumorprogressie (magnetic resonance imaging [MRI], gedefinieerd door RANO) na eerdere behandelingen.
6. Haalbaarheid voor heroperatie.
7. Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70% (heeft af en toe hulp nodig, maar kan in de meeste van hun behoeften voorzien, gelijk aan < ECOG 2).
8. Moet ≥ 4 weken zijn na toediening van de laatste dosis kankertherapie (inclusief bestralingstherapie of chemotherapie). De patiënt moet hersteld zijn van alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten tot minder dan graad 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0.
9. Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
10. Adequate orgaanfunctie (absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109 /l, lymfocyten ≥ 0,5 x 109 /l, bloedplaatjes ≥ 75 x 109 /l, hemoglobine ≥ 10 g/dl; totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bij levermetastase), plasmacreatinine ≤ 1,5 x ULN, QTc < 450 ms (mannelijk), < 470 ms (vrouwelijk).

11. Vrouwelijke patiënten komen in aanmerking als ze:

    1. Niet-vruchtbaar potentieel, gedefinieerd als

       • Eerdere hysterectomie of bilaterale ovariëctomie
       • Eerdere bilaterale afbinding van de eileiders
       • Postmenopauzaal (volledige stopzetting van de menstruatie gedurende ≥ 1 jaar)

    2. Vruchtbaarheid met een negatieve serumzwangerschapstest bij screening (binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksproduct) en gebruikt een zeer effectieve anticonceptiemethode vóór aanvang van het onderzoek en tijdens het onderzoek tot 28 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksproduct. Zeer effectieve anticonceptie (<1% faalpercentage per jaar), bij consequent gebruik en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, wordt als volgt gedefinieerd:

       • Gesteriliseerde partner die onvruchtbaar is voorafgaand aan de inschrijving van de vrouwelijke patiënt en haar enige seksuele partner is
       • Een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
       • Anticonceptie met dubbele barrière gedefinieerd als condoom met een vrouwelijk diafragma
12. Mannelijke patiënten moeten, indien seksueel actief, ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode (< 1% faalpercentage per jaar) te gebruiken met hun vrouwelijke partners vanaf de screening tot 28 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Afwezigheid van verslechterende neurologische symptomen, nieuwe aanvallen en de noodzaak van toenemende doses corticosteroïden.
14. Afwezigheid van toxiciteit door eerdere therapie (exclusief alopecia) die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1, tenzij anders aangegeven.
15. Afwezigheid van andere klinisch significante gelijktijdige actieve medische stoornis, gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft een ongecontroleerde infectie.
2. De patiënt heeft ernstige ziekten zoals instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, hartfalen (New York Heart Association klasse > II) of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
3. Een gastro-intestinale absorptiestoornis die de biologische beschikbaarheid van orale geneesmiddelen zou beperken of als de patiënt geen orale geneesmiddelen kan innemen.
4. Ongecontroleerde hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten die zijn behandeld met chirurgische resectie of radiotherapie die ten minste 4 weken eerder is voltooid, komen in aanmerking als ze neurologisch stabiel zijn, geen glucocorticoïden gebruiken en een follow-up hebben. MRI-scan uitgevoerd in de afgelopen 4 weken die geen tumorprogressie laat zien.
5. Reeds bestaande allergie voor ACT001 of verwante verbindingen.
6. Een patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar onder controle is gebracht met systemische behandelingen (d.w.z. het gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of andere ziektemodificerende middelen). Van belang is dat een vervangende therapie, b.v. thyroxine-, insuline- of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
7. Een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, een actieve niet-infectieuze pneumonitis.
8. Behandeling met kankertherapieën zoals chemotherapie of bestralingstherapie, momenteel of binnen 4 weken na toediening van ACT001. Een uitzondering is focale bestraling voor symptomatische botmetastasen, die niet binnen 2 weken na toediening van ACT001 mag plaatsvinden.
9. Voorgeschiedenis van behandeling met immuun CPB en Avastin (of andere antiangiogene of antivasculaire endotheliale groeifactormiddelen).
10. Hoge dosis corticosteroïden (> 4 mg/dag dexamethason of equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen) binnen twee weken na inschrijving voor GBM-behandeling.
11. Een patiënt heeft vier weken voorafgaand aan registratie andere systemische immunosuppressieve behandelingen ondergaan, zoals mTOR-remmer everolimus.
12. Een patiënt heeft een diagnose van aanhoudende immunodeficiëntie als gevolg van andere ziekten, zoals een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
13. Onopgeloste toxiciteit van eerdere antitumortherapie, gedefinieerd als toxiciteit (exclusief alopecia) die niet is verdwenen tot <Graad 2 zoals gescoord met de huidige versie van CTCAE. Uitzonderingen kunnen worden toegestaan ​​voor stabiele toxiciteiten na overleg met de onderzoeker en sponsor.
14. Grote operatie binnen 30 dagen na aanvang van de eerste studietherapie.
15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
16. Een voorgeschiedenis van infectie met HIV of hepatitis B- of C-virussen.
17. De patiënt heeft < 4 weken voorafgaand aan het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming deelgenomen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen.
18. De patiënt is naar het oordeel van de onderzoeker om een ​​andere reden ongeschikt.