Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de ACT001 y Anti-PD-1 en pacientes con glioblastoma multiforme recurrente accesible quirúrgicamente

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha proporcionado su consentimiento informado por escrito.
2. ≥ 18 años en el momento de la visita de selección.
3. GBM confirmado histológicamente en el momento del diagnóstico.
4. Primera o segunda recaída en el momento de consentir.
5. Progresión tumoral (imágenes por resonancia magnética [IRM], definida por RANO) después de tratamientos previos.
6. Viabilidad para la re-cirugía.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70% (requiere asistencia ocasional, pero capaz de atender la mayoría de sus necesidades, equivalente a < ECOG 2).
8. Debe haber ≥ 4 semanas desde la administración de la última dosis de terapia contra el cáncer (incluida la radioterapia o la quimioterapia). El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento a menos de grado 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0.
9. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
10. Función adecuada de los órganos (recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109 /L, linfocitos ≥ 0,5 x 109 /L, plaquetas ≥ 75 x 109 /L, hemoglobina ≥ 10 g/dl; bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) , alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepática), creatinina plasmática ≤ 1,5 x ULN, QTc < 450 ms (hombre), < 470 ms (mujer).

11. Las pacientes mujeres son elegibles si son de:

    1. Potencial no fértil, definido como

       • Histerectomía previa u ovariectomía bilateral
       • Ligadura de trompas bilateral previa
       • Posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥ 1 año)

    2. Capacidad fértil con una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del producto en investigación) y utiliza un método anticonceptivo altamente efectivo antes del ingreso al estudio y durante todo el estudio hasta 28 días después de la última administración del producto en investigación. Los anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla <1% por año), cuando se usan de manera constante y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, se definen de la siguiente manera:

       • Pareja vasectomizada que es estéril antes de la inscripción de la paciente y es su única pareja sexual
       • Un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
       • Anticoncepción de doble barrera definida como preservativo con diafragma femenino
12. Los pacientes masculinos, si son sexualmente activos, deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (< 1 % de tasa de falla por año) con sus parejas femeninas desde la selección hasta 28 días después de la última administración del fármaco del estudio.
13. Ausencia de síntomas neurológicos de deterioro, nueva aparición de convulsiones y necesidad de dosis crecientes de corticoides.
14. Ausencia de toxicidad de la terapia previa (excluyendo la alopecia) que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 a menos que se especifique lo contrario.
15. Ausencia de otro trastorno médico activo concomitante clínicamente significativo, según el criterio del investigador

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene una infección no controlada.
2. El paciente tiene enfermedades graves como angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca (clase > II de la New York Heart Association) o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción.
3. Un trastorno de absorción gastrointestinal que limitaría la biodisponibilidad de los medicamentos orales o si el paciente no puede tomar medicamentos orales.
4. Metástasis cerebrales no controladas o compresión de la médula espinal. Los pacientes que fueron tratados con resección quirúrgica o radioterapia completada al menos 4 semanas antes son elegibles si están neurológicamente estables, no toman glucocorticoides y tienen un seguimiento. Resonancia magnética realizada dentro de las 4 semanas anteriores que no muestra progresión del tumor.
5. Alergia preexistente a ACT001 o compuestos relacionados.
6. Un paciente tiene una enfermedad autoinmune activa manejada por tratamientos sistémicos en los últimos 2 años (es decir, el uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores u otros agentes modificadores de la enfermedad). Cabe destacar que una terapia de reemplazo, p. la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria no se considera una forma de tratamiento sistémico.
7. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de una neumonitis activa no infecciosa.
8. Tratamiento con terapias contra el cáncer, como quimioterapia o radioterapia, ya sea actualmente o dentro de las 4 semanas posteriores a la dosificación de ACT001. Una excepción es la radiación focal para metástasis óseas sintomáticas, que no debe estar dentro de las 2 semanas posteriores a la dosificación de ACT001.
9. Antecedentes de tratamiento con CPB inmune y Avastin (u otros agentes antiangiogénicos o anti-factor de crecimiento endotelial vascular).
10. Alta dosis de corticosteroides (> 4 mg/día de dexametasona o equivalente durante al menos 3 días consecutivos) dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción para el tratamiento de GBM.
11. Un paciente ha recibido otros tratamientos inmunosupresores sistémicos como el inhibidor de mTOR everolimus cuatro semanas antes del registro.
12. Un paciente tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia en curso debido a otras enfermedades, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Toxicidad no resuelta de la terapia antitumoral previa, definida como toxicidades (excluyendo la alopecia) que no se han resuelto a < Grado 2 según la puntuación utilizando la versión actual de CTCAE. Se pueden permitir excepciones para toxicidades estables después de discutirlo con el investigador y el patrocinador.
14. Cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores al comienzo de la primera terapia del estudio.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
16. Antecedentes de infección por el VIH o los virus de la hepatitis B o C.
17. El paciente ha participado en otros estudios clínicos de fármacos < 4 semanas antes de obtener el consentimiento informado.
18. El paciente es, en opinión del investigador, inadecuado por cualquier otra razón.