Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ACT001 i anty-PD-1 u pacjentów z chirurgicznie dostępnym nawracającym glejakiem wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę.
2. ≥ 18 lat w momencie wizyty przesiewowej.
3. Histologicznie potwierdzony GBM w momencie rozpoznania.
4. Pierwszy lub drugi nawrót do czasu wyrażenia zgody.
5. Progresja nowotworu (rezonans magnetyczny [MRI], zdefiniowany przez RANO) po uprzednim leczeniu.
6. Możliwość ponownej operacji.
7. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70% (wymaga okazjonalnej pomocy, ale jest w stanie zaspokoić większość swoich potrzeb, co odpowiada < ECOG 2).
8. Musi upłynąć ≥ 4 tygodnie od podania ostatniej dawki leku przeciwnowotworowego (w tym radioterapii lub chemioterapii). Pacjent musi ustąpić ze wszystkich toksyczności związanych z leczeniem do stopnia poniżej 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
10. Właściwa czynność narządów (bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 x 109/l, limfocyty ≥ 0,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 75 x 109/l, hemoglobina ≥ 10 g/dl; bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w placówce) ; aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby); kreatynina w osoczu ≤ 1,5 x GGN; QTc < 450 ms (mężczyźni), < 470 ms (kobiety).

11. Pacjentki kwalifikują się, jeśli:

    1. Potencjał nieposiadający potomstwa, zdefiniowany jako

       • Wcześniejsza histerektomia lub obustronne wycięcie jajników
       • Poprzednie obustronne podwiązanie jajowodów
       • Okres pomenopauzalny (całkowite ustanie miesiączki na ≥ 1 rok)

    2. Potencjalny wiek rozrodczy z ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego produktu) i stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania do 28 dni po ostatnim podaniu badanego produktu. Wysoce skuteczna antykoncepcja (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie), stosowana konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, definiuje się następująco:

       • Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed włączeniem pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym
       • Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie
       • Antykoncepcja z podwójną barierą zdefiniowana jako prezerwatywa z kobiecą diafragmą
12. Pacjenci płci męskiej, jeśli są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie) ze swoimi partnerkami od badania przesiewowego do 28 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
13. Brak nasilających się objawów neurologicznych, nowy początek napadów padaczkowych i konieczność zwiększania dawek kortykosteroidów.
14. Brak toksyczności wynikającej z wcześniejszej terapii (z wyłączeniem łysienia), która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1, chyba że określono inaczej.
15. Brak innych, istotnych klinicznie współistniejących, czynnych zaburzeń medycznych, w oparciu o ocenę badacza

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma niekontrolowaną infekcję.
2. Pacjent ma poważne choroby, takie jak niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niewydolność serca (klasa > II wg New York Heart Association) lub udar w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
3. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, które ograniczają biodostępność leków doustnych lub gdy pacjent nie może przyjmować leków doustnych.
4. Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci, którzy byli leczeni chirurgiczną resekcją lub radioterapią ukończoną co najmniej 4 tygodnie wcześniej, kwalifikują się, jeśli są stabilni neurologicznie, nie przyjmują glikokortykosteroidów i mają obserwację. Badanie MRI wykonane w ciągu ostatnich 4 tygodni nie wykazało progresji guza.
5. Istniejąca wcześniej alergia na ACT001 lub pokrewne związki.
6. Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną leczoną systemowo w ciągu ostatnich 2 lat (np. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub innych leków modyfikujących przebieg choroby). Na uwagę zasługuje terapia zastępcza, np. Tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
7. Znana historia lub jakikolwiek dowód aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc.
8. Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowych, takich jak chemioterapia lub radioterapia obecnie lub w ciągu 4 tygodni od podania ACT001. Wyjątkiem jest napromienianie ogniskowe w przypadku objawowych przerzutów do kości, które nie może nastąpić w ciągu 2 tygodni od podania ACT001.
9. Historia leczenia immunologicznym CPB i Avastinem (lub innymi czynnikami antyangiogennymi lub przeciwnaczyniowymi czynnikami wzrostu śródbłonka).
10. Wysoka dawka kortykosteroidów (> 4 mg/dobę deksametazonu lub odpowiednik przez co najmniej 3 kolejne dni) w ciągu dwóch tygodni od włączenia do leczenia GBM.
11. Pacjent otrzymał inne ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne, takie jak inhibitor mTOR ewerolimus cztery tygodnie przed rejestracją.
12. U pacjenta zdiagnozowano trwający niedobór odporności spowodowany innymi chorobami, takimi jak zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
13. Nierozwiązana toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zdefiniowana jako toksyczność (z wyłączeniem łysienia), która nie ustąpiła do stopnia < 2. zgodnie z oceną przy użyciu aktualnej wersji CTCAE. Wyjątki mogą być dopuszczone w przypadku stabilnej toksyczności po omówieniu z badaczem i sponsorem.
14. Poważna operacja w ciągu 30 dni od rozpoczęcia pierwszego badanego leczenia.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Historia zakażenia wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
17. Pacjent uczestniczył w badaniach klinicznych innych leków < 4 tygodnie przed uzyskaniem świadomej zgody.
18. W opinii badacza pacjent nie nadaje się z jakiegokolwiek innego powodu.