Um estudo para avaliar a segurança e eficácia de ACT001 e anti-PD-1 em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente cirurgicamente acessível

Critério de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito.
2. ≥ 18 anos no momento da consulta de triagem.
3. GBM confirmado histologicamente no momento do diagnóstico.
4. Primeira ou segunda recaída no momento do consentimento.
5. Progressão tumoral (ressonância magnética [MRI], definida por RANO) após tratamentos anteriores.
6. Viabilidade para re-cirurgia.
7. Karnofsky Performance Status ≥ 70% (requer assistência ocasional, mas capaz de cuidar da maioria de suas necessidades, equivalente a < ECOG 2).
8. Deve ser ≥ 4 semanas desde a administração da última dose de terapia contra o câncer (incluindo radioterapia ou quimioterapia). O paciente deve ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento para menos de grau 2 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0.
9. Expectativa de vida de ≥ 3 meses.
10. Função orgânica adequada (contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109 /L, linfócitos ≥ 0,5 x 109 /L, plaquetas ≥ 75 x 109 /L, hemoglobina ≥ 10 g/dl; bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ; alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se metástase hepática); creatinina plasmática ≤ 1,5 x LSN; QTc < 450 ms (homem), < 470 ms (mulher).

11. Pacientes do sexo feminino são elegíveis se forem de:

    1. Potencial de não engravidar, definido como

       • Histerectomia prévia ou ooforectomia bilateral
       • Laqueadura tubária anterior bilateral
       • Pós-menopausa (cessação total da menstruação por ≥ 1 ano)

    2. Potencial para engravidar com teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 7 dias após a primeira administração do produto experimental) e usa um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo e durante todo o estudo até 28 dias após a última administração do produto experimental. A contracepção altamente eficaz (taxa de falha <1% ao ano), quando usada consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, é definida da seguinte forma:

       • Parceiro vasectomizado que é estéril antes da inscrição da paciente e é seu único parceiro sexual
       • Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano
       • Contracepção de barreira dupla definida como preservativo com diafragma feminino
12. Pacientes do sexo masculino, se sexualmente ativos, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha < 1% ao ano) com suas parceiras desde a triagem até 28 dias após a última administração do medicamento do estudo.
13. Ausência de agravamento dos sintomas neurológicos, novo aparecimento de convulsões e necessidade de doses crescentes de corticosteroides.
14. Ausência de toxicidade de terapia anterior (excluindo alopecia) que não foi resolvida para ≤ Grau 1, a menos que especificado de outra forma.
15. Ausência de outro distúrbio médico ativo concomitante clinicamente significativo, com base no julgamento do investigador

Critério de exclusão:

1. O paciente apresenta infecção descontrolada.
2. O paciente tem doenças graves, como angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, insuficiência cardíaca (classe New York Heart Association > II) ou acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à inscrição.
3. Um distúrbio de absorção gastrointestinal que limitaria a biodisponibilidade de medicamentos orais ou se o paciente não puder tomar medicamentos orais.
4. Metástases cerebrais descontroladas ou compressão da medula espinhal. Os pacientes que foram tratados com ressecção cirúrgica ou radioterapia completando pelo menos 4 semanas antes são elegíveis se estiverem neurologicamente estáveis, não estiverem tomando glicocorticóides e tiverem um acompanhamento. Exame de ressonância magnética realizado nas 4 semanas anteriores, não mostrando progressão do tumor.
5. Alergia pré-existente a ACT001 ou compostos relacionados.
6. Um paciente tem doença autoimune ativa controlada por tratamentos sistêmicos nos últimos 2 anos (ou seja, o uso de corticosteroides, drogas imunossupressoras ou outros agentes modificadores da doença). Digno de nota, uma terapia de substituição, e. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
7. Uma história conhecida ou qualquer evidência de uma pneumonite não infecciosa ativa.
8. Tratamento com terapias contra o câncer, como quimioterapia ou radioterapia, atualmente ou dentro de 4 semanas após a dosagem de ACT001. Uma exceção é a radiação focal para metástases ósseas sintomáticas, que não deve ocorrer dentro de 2 semanas após a dosagem de ACT001.
9. História de tratamento com CPB imune e Avastin (ou outros agentes antiangiogênicos ou anti-fator de crescimento endotelial vascular).
10. Alta dose de corticosteroides (> 4mg/dia de dexametasona ou equivalente por pelo menos 3 dias consecutivos) dentro de duas semanas após a inscrição para tratamento de GBM.
11. Um paciente recebeu outros tratamentos imunossupressores sistêmicos, como o inibidor de mTOR everolimus, quatro semanas antes do registro.
12. Um paciente tem um diagnóstico de imunodeficiência contínua devido a outras doenças, como infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Toxicidade não resolvida de terapia antitumoral anterior, definida como toxicidades (excluindo alopecia) que não foram resolvidas para < Grau 2 conforme classificado usando a versão atual do CTCAE. Exceções podem ser permitidas para toxicidades estáveis ​​após discussão com o investigador e o patrocinador.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após o início da primeira terapia do estudo.
15. Mulheres grávidas ou amamentando.
16. História de infecção por HIV ou vírus da hepatite B ou C.
17. O paciente participou de outros estudos clínicos de drogas < 4 semanas antes de obter o consentimento informado.
18. O paciente é, na opinião do investigador, inadequado por qualquer outro motivo.