Исследование по оценке безопасности и эффективности ACT001 и анти-PD-1 у пациентов с хирургически доступной рецидивирующей мультиформной глиобластомой

Критерии включения:

1. Пациент дал письменное информированное согласие.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент визита для скрининга.
3. Гистологически подтвержденная ГБМ на момент постановки диагноза.
4. Первый или второй рецидив к моменту согласия.
5. Прогрессирование опухоли (магнитно-резонансная томография [МРТ], определение RANO) после предшествующего лечения.
6. Возможность повторной операции.
7. Рабочий статус по Карновски ≥ 70% (требует периодической помощи, но способен удовлетворить большинство своих потребностей, что эквивалентно < ECOG 2).
8. Должно пройти ≥ 4 недель с момента введения последней дозы противоопухолевого препарата (включая лучевую терапию или химиотерапию). Пациент должен оправиться от всех связанных с лечением токсических явлений до степени менее 2 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
10. Адекватная функция органов (абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л, тромбоцитов ≥ 75 x 109/л, гемоглобина ≥ 10 г/дл; общего билирубина ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН при метастазах в печень); креатинин плазмы ≤ 1,5 х ВГН; QTc < 450 мс (мужчины), < 470 мс (женщины).

11. Женщины-пациенты имеют право, если они:

    1. Недетородный потенциал, определяемый как

       • Предыдущая гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия
       • Предшествующая двусторонняя перевязка маточных труб
       • Постменопаузальный период (полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года)

    2. Возможность деторождения с отрицательным сывороточным тестом на беременность при скрининге (в течение 7 дней после первого введения исследуемого продукта) и использование высокоэффективного метода контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего исследования до 28 дней после последнего введения исследуемого продукта. Высокоэффективные средства контрацепции (частота неудач <1% в год) при постоянном использовании и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача определяются следующим образом:

       • Партнер, подвергшийся вазэктомии, который был бесплодным до регистрации пациентки и является ее единственным сексуальным партнером.
       • Внутриматочная спираль с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.
       • Двойной барьер контрацепции определяется как презерватив с женской диафрагмой
12. Пациенты мужского пола, если они ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (частота неудачных попыток < 1% в год) со своими партнершами-женщинами с момента скрининга до 28 дней после последнего приема исследуемого препарата.
13. Отсутствие ухудшения неврологической симптоматики, новых приступов судорог и необходимости повышения дозы кортикостероидов.
14. Отсутствие токсичности от предыдущей терапии (за исключением алопеции), которая не разрешилась до ≤ степени 1, если не указано иное.
15. Отсутствие другого клинически значимого сопутствующего активного медицинского расстройства, на основании заключения исследователя.

Критерий исключения:

1. У больного неконтролируемая инфекция.
2. У пациента есть серьезные заболевания, такие как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, сердечная недостаточность (класс > II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование.
3. Нарушение всасывания в желудочно-кишечном тракте, которое ограничивает биодоступность пероральных препаратов или если пациент не может принимать пероральные препараты.
4. Неконтролируемые метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию или лучевую терапию, завершившуюся не менее чем за 4 недели до этого, имеют право на участие, если они неврологически стабильны, не принимают глюкокортикоиды и находятся под наблюдением. МРТ, выполненная в течение предыдущих 4 недель, не показала прогрессирования опухоли.
5. Ранее существовавшая аллергия на ACT001 или родственные соединения.
6. У пациента активное аутоиммунное заболевание, которое лечили системным лечением в течение последних 2 лет (т. е. использованием кортикостероидов, иммунодепрессантов или других средств, модифицирующих заболевание). Следует отметить, что заместительная терапия, т.е. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности не считается формой системного лечения.
7. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
8. Лечение онкологических заболеваний, таких как химиотерапия или лучевая терапия, либо в настоящее время, либо в течение 4 недель после введения дозы ACT001. Исключением является фокальное облучение при симптоматических метастазах в кости, которое не должно быть в течение 2 недель после введения дозы ACT001.
9. Лечение в анамнезе иммунным ИК и Авастином (или другими антиангиогенными или антиваскулярными агентами, влияющими на эндотелиальный фактор роста).
10. Высокая доза кортикостероидов (> 4 мг/день дексаметазона или эквивалента в течение как минимум 3 дней подряд) в течение двух недель после включения в программу лечения глиобластомы.
11. Пациент получил другие системные иммунодепрессанты, такие как ингибитор mTOR эверолимус, за четыре недели до регистрации.
12. У пациента диагностирован продолжающийся иммунодефицит из-за других заболеваний, таких как инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
13. Неразрешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность (за исключением алопеции), которая не разрешилась до < степени 2 по оценке с использованием текущей версии CTCAE. Исключения могут быть разрешены для стабильной токсичности после обсуждения с исследователем и спонсором.
14. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после начала первой исследуемой терапии.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Инфицирование вирусами ВИЧ или гепатита В или С в анамнезе.
17. Пациент участвовал в клинических исследованиях других препаратов менее чем за 4 недели до получения информированного согласия.
18. Больной, по мнению исследователя, непригоден по каким-либо другим причинам.