Elimusertib pour le traitement des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Partie A : Patients entre >= 12 mois et < 18 ans

• Partie B :

  • Patients entre >= 12 mois et =< 30 ans pour les cohortes d'expansion de phase 2 pour EWS et PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Patients entre >= 12 mois et =< 21 ans pour la cohorte d'expansion du DDR de phase 2

    • Les cohortes de phase 2 ouvriront initialement en même temps que la phase 1, mais ne recruteront que des patients âgés d'au moins 18 ans. Les patients âgés de moins de 18 ans seront inclus dans les cohortes de phase 2 uniquement après l'estimation de la RP2D/MTD dans la phase 1
• Tous les patients des parties A et B doivent avoir une surface corporelle minimale (BSA) >= 0,74 m^2
• Tous les patients des parties A et B doivent avoir la capacité d'avaler les comprimés de BAY 1895344 (élimusertib) intacts
• Patients atteints de tumeurs solides récurrentes ou réfractaires. Les patients doivent avoir eu une vérification histologique de la malignité lors du diagnostic initial ou de la rechute

• Partie A : Tout diagnostic de tumeur solide (primitive non liée au SNC), y compris le lymphome, qui répond à l'un des critères suivants :

  • Tout sarcome d'Ewing (la confirmation histologique seule suffit) ou toute tumeur solide positive à la fusion EWS (c'est-à-dire y compris la famille de tumeurs apparentées d'Ewing avec des fusions EWS telles que EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)
  • Rhabdomyosarcome alvéolaire (ARMS) avec la fusion PAX3-FOXO1. Cela n'inclut pas PAX7-FOXO1 ou d'autres armes de fusion variantes. Veuillez noter qu'un FISH montrant la rupture FOXO1 n'est PAS suffisant pour être éligible à cette cohorte car il ne peut pas faire la distinction entre les partenaires FOXO1
  • Toute tumeur solide (non-SNC primaire), y compris le lymphome avec altérations inactivatrices de l'un des gènes de réparation des dommages de l'ADN (DDR) : ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 ou XRCC2

• Partie B : Tout diagnostic de tumeur solide (primitive non liée au SNC), y compris le lymphome, qui répond à l'un des critères suivants :

  • B1, cohorte EWS :

    • Tout sarcome d'Ewing (la confirmation histologique seule suffit) ou toute tumeur solide positive à la fusion EWS (c'est-à-dire y compris la famille de tumeurs apparentées d'Ewing avec des fusions EWS telles que EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)

  • Cohorte B2, PAX3-FOXO1 ARMS :

    • Rhabdomyosarcome alvéolaire (ARMS) avec la fusion PAX3-FOXO1. Cela n'inclut pas PAX7-FOXO1 ou d'autres armes de fusion variantes. Veuillez noter qu'un FISH montrant la rupture FOXO1 n'est PAS suffisant pour être éligible à cette cohorte car il ne peut pas faire la distinction entre les partenaires FOXO1

  • B3, DDR Cohorte non statistique :

    • Toute tumeur solide (non-SNC primaire), y compris le lymphome avec altérations inactivatrices de l'un des gènes de réparation des dommages de l'ADN (DDR) : ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 ou XRCC2
• Tous les gènes du panel DDR sont annotés avec OncoKB, une base de connaissances en oncologie de précision accessible au public ici : https://www.oncokb.org/. Les altérations qui sont classées dans la catégorie « oncogènes » ou « probablement oncogènes » seraient considérées comme suffisantes pour l'éligibilité aux parties de phase 1 ou de phase 2 de cette étude. Les modifications qui ne sont pas annotées dans OncoKB devront être examinées avec des experts locaux qualifiés en pathologie moléculaire, par exemple via un comité des tumeurs moléculaires établi, afin de déterminer l'oncogénicité probable ET nécessiteront l'approbation du directeur de l'étude, le Dr Michael Ortiz. Si de tels experts ne sont pas disponibles dans une institution, la chaire d'étude examinera
• Dans les cas où plusieurs mutations sont présentes ou plusieurs échantillons sont disponibles, soit à différents endroits, soit à différents moments, la présence d'une seule altération génomique qualifiante dans l'un de ces échantillons sera considérée comme suffisante pour l'éligibilité aux phases 2 de cette étude.
• Les aberrations qualifiantes doivent être détectées dans l'ADN ou l'acide ribonucléique (ARN) dans tout échantillon de tissu tumoral (c.-à-d. la détection d'un variant sur l'ADN/ARN tumoral circulant n'est pas suffisante pour se qualifier) ​​en utilisant une approche de test de mutation somatique (et/ou germinale) avec soit un panel ciblé, soit un séquençage complet de l'exome/génome dans le contexte d'une modification d'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA )-environnement de laboratoire certifié. Tout laboratoire certifié CLIA peut être utilisé
• Partie A : Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable
• Partie B (1, 2, 3) : Les patients doivent avoir une maladie mesurable
• Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC peuvent s'inscrire à l'étude à condition qu'il n'y ait aucune preuve actuelle de maladie active au moment de l'inscription
• L'état actuel de la maladie du patient doit être un état pour lequel il n'y a pas de traitement curatif connu ou de traitement prouvé pour prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Les patients doivent avoir un indice de performance correspondant aux scores ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2. Utiliser Karnofsky >= 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky >= 50 % pour les patients = < 16 ans . Notez que les déficits neurologiques chez les patients atteints de tumeurs précédemment métastatiques au SNC (ou d'autres raisons non oncologiques) doivent avoir été stables pendant au moins 7 jours avant l'inscription à l'étude. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et doivent respecter la durée minimale suivante d'un traitement anticancéreux antérieur avant l'inscription. Si après le délai requis, les critères d'éligibilité numériques sont remplis, par exemple, les critères de numération globulaire, le patient est considéré comme ayant récupéré de manière adéquate

  • Chimiothérapie cytotoxique ou autres agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs : >= 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours si nitrosourée antérieure)
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs (par exemple, non associés à une réduction du nombre de plaquettes ou du nombre absolu de neutrophiles [ANC]) > = 7 jours après la dernière dose d'agent
  • Anticorps : >= 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade =< 1
  • Corticostéroïdes : s'ils sont utilisés pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : >= 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (p. ex. pegfilgrastim) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action courte. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus.
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques)

  • Infusions de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) :

    • Greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches, ou toute perfusion de cellules souches, y compris les perfusions de lymphocytes du donneur (DLI) ou la perfusion de rappel : > 84 jours après la perfusion et aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
    • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : >= 30 jours
  • Thérapie cellulaire : >= 42 jours après la fin de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles [NK], cellules dendritiques, etc.)
  • Radiothérapie (XRT)/irradiation par faisceau externe incluant des protons : > 14 jours après la XRT locale ; >= 150 jours après TBI, XRT craniospinal ou si irradiation à >= 50 % du bassin ; >= 42 jours si autre rayonnement substantiel de la moelle osseuse (BM)
  • Traitement radiopharmaceutique (p. ex., anticorps radiomarqué, 131I MIBG) : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Traitement antérieur spécifique à l'étude : les patients ne doivent pas avoir reçu d'exposition antérieure au BAY 1895344 (elimusertib) ou à tout autre inhibiteur spécifique de l'ATR, y compris le berzosertib (M6620, VX-970), le céralasertib (AZD6738), le M4344 (VX-803), le M1774 et le RP -3500. Traitement avec d'autres inhibiteurs de réparation des dommages à l'ADN qui n'inhibent pas spécifiquement l'ATR (par ex. inhibiteurs de PARP, inhibiteurs de WEE1, inhibiteurs de CHEK1, etc.) ne les exclut pas de l'éligibilité à cette étude

• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/uL

• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse

  • Numération plaquettaire> = 100 000 / uL (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)

• Pour les patients atteints de tumeurs solides sans atteinte connue de la moelle osseuse

  • Hémoglobine> = 8,0 g / dL au départ (peut recevoir des transfusions de globules rouges [RBC])
• Les patients atteints d'une maladie métastatique connue ou possible de la moelle osseuse seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils répondent aux numérations globulaires dans les critères d'inclusion ci-dessus (peuvent recevoir des transfusions à condition qu'ils ne soient pas connus pour être réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes). Ces patients ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique. Au moins 5 de chaque cohorte de 6 patients doivent être évaluables pour la toxicité hématologique pour la partie d'escalade de dose de l'étude. Si une toxicité hématologique limitant la dose est observée, tous les patients suivants inscrits doivent être évaluables pour la toxicité hématologique

• Clairance de la créatinine sérique ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou une créatinine basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • Âge : 1 à < 2 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,6 (homme) ; 0,6 (femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 (homme) ; 0,8 (femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1 (homme) ; 1 (femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2 (homme) ; 1.2 (femme)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme)
  • Âge : >= 16 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée ou totale) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) = < 135 U/L. Aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants et bien contrôlés, comme en témoigne l'absence d'augmentation de la fréquence des crises au cours des 7 jours précédents. Pour les patients ayant des antécédents de convulsions mais pas sous anticonvulsivants, aucune crise au cours des 3 derniers mois
• Les troubles du système nerveux (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) résultant d'un traitement antérieur doivent être =< grade 2, à l'exception de la diminution du réflexe tendineux (DTR). Tout grade de DTR est éligible

Critère d'exclusion:

• Les femmes enceintes ou allaitantes ne seront pas incluses dans cette étude en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines, OU parce qu'il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes efficaces de contraception, y compris une barrière ou une méthode contraceptive médicalement acceptée (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois + 2 jours pour les hommes et 6 mois + 2 jours pour les femmes après avoir reçu la dernière dose de BAY 1895344 (elimusertib) dans l'étude. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude
• Corticostéroïdes : les patients recevant des corticostéroïdes qui n'ont pas reçu une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles. Si utilisé pour modifier les effets indésirables immunitaires liés à un traitement antérieur, >= 14 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de corticostéroïde
• Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• Les patients qui reçoivent de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai
• Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités à partir de 14 jours avant le recrutement jusqu'à la fin de l'étude. Les médicaments considérés comme des substrats du CYP3A4 sensibles ou à marge thérapeutique étroite doivent être évités pendant la durée du protocole de traitement
• Une imagerie dédiée du SNC n'est pas requise, mais les patients présentant des métastases actives du SNC, qu'elles soient symptomatiques ou découvertes accidentellement sans symptômes cliniques, seront exclus de la participation à l'étude
• Les patients qui ont une infection non contrôlée ne sont pas éligibles
• Les patients ayant déjà reçu une transplantation d'organe solide ne sont pas éligibles
• Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude ne sont pas éligibles