Элимусертиб для лечения рецидивирующих или рефрактерных солидных опухолей

Критерии включения:

• Часть A: Пациенты в возрасте от >= 12 месяцев до < 18 лет

• Часть Б:

  • Пациенты в возрасте >= 12 месяцев и =< 30 лет для когорт расширения фазы 2 как для EWS, так и для PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Пациенты в возрасте от >= 12 месяцев до =< 21 года в расширенной когорте DDR фазы 2

    • Когорты Фазы 2 первоначально откроются одновременно с частью Фазы 1, но будут набирать только пациентов в возрасте не менее 18 лет. Пациенты в возрасте до 18 лет будут включены в когорты фазы 2 только после оценки RP2D/MTD в части фазы 1.
• Все пациенты для частей A и B должны иметь минимальную площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,74 м^2
• Все пациенты для частей A и B должны иметь возможность проглатывать таблетки BAY 1895344 (элимусертиб) целыми.
• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве.

• Часть A: Диагноз любой (не первичной) солидной опухоли, включая лимфому, который соответствует одному из следующих критериев:

  • Любая саркома Юинга (достаточно только гистологического подтверждения) или любая солидная опухоль с положительным результатом EWS-слияния (т. включая родственное семейство опухолей Юинга со слияниями EWS, такими как EWS-WT1, EWS-ATF1 и т. д.)
  • Альвеолярная рабдомиосаркома (ARMS) со слиянием PAX3-FOXO1. Это не включает PAX7-FOXO1 или другой вариант Fusion ARMS. Обратите внимание, что FISH, показывающий разрыв FOXO1, НЕ является достаточным для включения в эту когорту, поскольку он не может различать партнеров FOXO1.
  • Любая (не первичная) солидная опухоль, включая лимфому с инактивирующими изменениями любого из генов репарации повреждений ДНК (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 или XRCC2

• Часть B: Диагноз любой (не первичной) солидной опухоли, включая лимфому, который соответствует одному из следующих критериев:

  • B1, когорта EWS:

    • Любая саркома Юинга (достаточно только гистологического подтверждения) или любая солидная опухоль с положительным результатом EWS-слияния (т. включая родственное семейство опухолей Юинга со слияниями EWS, такими как EWS-WT1, EWS-ATF1 и т. д.)

  • B2, когорта PAX3-FOXO1 ARMS:

    • Альвеолярная рабдомиосаркома (ARMS) со слиянием PAX3-FOXO1. Это не включает PAX7-FOXO1 или другой вариант Fusion ARMS. Обратите внимание, что FISH, показывающий разрыв FOXO1, НЕ является достаточным для включения в эту когорту, поскольку он не может различать партнеров FOXO1.

  • B3, DDR Нестатистическая когорта:

    • Любая (не первичная) солидная опухоль, включая лимфому с инактивирующими изменениями любого из генов репарации повреждений ДНК (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 или XRCC2
• Все гены на панели DDR аннотированы OncoKB, базой знаний по точной онкологии, которая находится в открытом доступе здесь: https://www.oncokb.org/. Изменения, отнесенные к категории «онкогенные» или «вероятно онкогенные», будут считаться достаточными для участия в фазах 1 или 2 данного исследования. Изменения, которые не аннотированы в OncoKB, должны быть рассмотрены местными квалифицированными экспертами в области молекулярной патологии, например, через созданную комиссию по молекулярным опухолям, чтобы определить вероятную онкогенность, И потребуют одобрения председателя исследования, доктора Майкла Ортиса. Если таких экспертов нет в каком-либо учреждении, исследовательская кафедра рассмотрит
• В случаях, когда присутствуют несколько мутаций или доступно несколько образцов, либо в разных местах, либо в разные моменты времени, наличие единственного подходящего геномного изменения в любом из этих образцов будет считаться достаточным для участия в фазе 2 части этого исследования.
• Квалификационные аберрации должны быть обнаружены либо в ДНК, либо в рибонуклеиновой кислоте (РНК) в любом образце опухолевой ткани (т. обнаружения варианта в циркулирующей опухолевой ДНК/РНК недостаточно для квалификации) с использованием соматического (и/или зародышевого) подхода к мутационному тестированию либо с целевой панелью, либо с секвенированием всего экзома/генома в контексте поправок к улучшению клинических лабораторий (CLIA). )-сертифицированная лабораторная установка. Любая лаборатория, сертифицированная CLIA, приемлема для использования.
• Часть A: у пациентов должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание
• Часть B (1, 2, 3): Пациенты должны иметь измеримое заболевание
• Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе могут быть включены в исследование при условии отсутствия текущих признаков активного заболевания на момент включения.
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Пациенты должны иметь общий статус, соответствующий шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2. Используйте Карновский >= 50% для пациентов > 16 лет и Лански >= 50% для пациентов = < 16 лет. . Обратите внимание, что неврологический дефицит у пациентов с опухолями, ранее метастатическими в ЦНС (или по другим неонкологическим причинам), должен быть стабильным в течение как минимум 7 дней до включения в исследование. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей работоспособности.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предыдущей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование. Если по истечении требуемого периода времени соблюдены числовые критерии приемлемости, например, критерии анализа крови, пациент считается полностью выздоровевшим.

  • Цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты, обладающие миелосупрессивным действием: >= 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня, если до введения нитромочевины)
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием (например, не связанные со снижением количества тромбоцитов или абсолютного количества нейтрофилов [АНК]): >= 7 дней после последней дозы препарата
  • Антитела: >= 21 день должен пройти с момента введения последней дозы антител, а токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до степени =< 1
  • Кортикостероиды: если они используются для изменения иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероидов.
  • Гемопоэтические факторы роста: >= 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пегфилграстим) или 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): >= 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферонов или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста)

  • Инфузии стволовых клеток (с облучением всего тела [ЧМТ] или без него):

    • Аллогенная (неаутологическая) трансплантация костного мозга или стволовых клеток или любая инфузия стволовых клеток, включая инфузию донорских лимфоцитов (DLI) или бустерная инфузия: >= 84 дней после инфузии и отсутствие признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
    • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая буст-инфузию: >= 30 дней
  • Клеточная терапия: >= 42 дня после завершения любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, естественные клетки-киллеры [NK], дендритные клетки и т. д.)
  • Лучевая терапия (XRT)/наружное лучевое облучение, включая протоны: >= 14 дней после локальной XRT; >= 150 дней после ЧМТ, краниоспинальной XRT или при облучении >= 50% таза; >= 42 дня, если другое существенное облучение костного мозга (BM)
  • Радиофармацевтическая терапия (например, антитела с радиоактивной меткой, 131I MIBG): >= 42 дня после системного введения радиофармацевтической терапии
  • Предшествующая терапия, специфичная для исследования: пациенты не должны ранее подвергаться воздействию BAY 1895344 (элимусертиб) или любых других специфических ингибиторов ATR, включая берзосертиб (M6620, VX-970), цераласертиб (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 и RP. -3500. Лечение другими ингибиторами репарации повреждений ДНК, которые специфически не ингибируют ATR (например, ингибиторы PARP, ингибиторы WEE1, ингибиторы CHEK1 и т. д.) не исключает их участия в этом исследовании.

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга

  • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга

  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливаний тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование)

• Для пациентов с солидными опухолями без известного поражения костного мозга

  • Гемоглобин >= 8,0 г/дл на исходном уровне (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитов])
• Пациенты с известными или возможными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют показателям крови, указанным выше критериям включения (могут получать переливания крови, если известно, что они не рефрактерны к переливаниям эритроцитов или тромбоцитов). Эти пациенты не подлежат оценке на предмет гематологической токсичности. По крайней мере 5 из каждой когорты из 6 пациентов должны пройти оценку гематологической токсичности для части исследования, связанной с повышением дозы. Если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, все последующие включенные в исследование пациенты должны пройти оценку гематологической токсичности.

• Клиренс креатинина сыворотки или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст: от 1 до < 2 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (мужчины); 0,6 (женщина)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины); 0,8 (женщина)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1 (мужской); 1 (женский)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины); 1,2 (женский)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины); 1,4 (женский)
  • Возраст: >= 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)
• Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного или общего) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• Сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) = < 135 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают противосудорожные препараты и хорошо контролируются, о чем свидетельствует отсутствие увеличения частоты приступов в течение предшествующих 7 дней. Для пациентов с судорогами в анамнезе, но без противосудорожных препаратов, отсутствие судорог за последние 3 месяца
• Нарушения нервной системы (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v]5), возникшие в результате предшествующей терапии, должны быть =< степени 2, за исключением снижения сухожильного рефлекса (DTR). Любой уровень DTR подходит

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска фетальных и тератогенных нежелательных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных/человеке, ИЛИ из-за отсутствия доступной информации о фетальной или тератогенной токсичности человека. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать два эффективных метода контроля над рождаемостью, включая допустимый с медицинской точки зрения барьер или метод контрацепции (например, мужской или женский презерватив) на время исследования и в течение 3 месяцев + 2 дни для мужчин и 6 месяцев + 2 дня для женщин после получения последней дозы BAY 1895344 (элимусертиб) в исследовании. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола не должны кормить грудью во время лечения и в течение 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Кортикостероиды: пациенты, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до включения, не имеют права. Если используется для изменения иммунных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, должно пройти >= 14 дней с момента последней дозы кортикостероида.
• Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не соответствуют критериям
• Пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые агенты, не имеют права.
• Пациенты, получающие циклоспорин, такролимус или другие препараты для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не могут участвовать в этом исследовании.
• Пациенты, которые в настоящее время получают препараты, являющиеся сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4, не подходят. Следует избегать сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 за 14 дней до включения в исследование до конца исследования. Лекарства, которые считаются чувствительными или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, следует избегать на время протокольной терапии.
• Специальная визуализация ЦНС не требуется, но пациенты с текущими активными метастазами в ЦНС, будь то симптоматические или обнаруженные случайно без клинических симптомов, будут исключены из участия в исследовании.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты, перенесшие ранее трансплантацию паренхиматозных органов, не имеют права.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не имеют права на участие.