Elimusertibe para o Tratamento de Tumores Sólidos Recidivantes ou Refratários

Critério de inclusão:

• Parte A: Pacientes entre >= 12 meses e < 18 anos de idade

• Parte B:

  • Pacientes entre >= 12 meses e =< 30 anos de idade para as coortes de expansão da fase 2 para EWS e PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pacientes entre >= 12 meses e =< 21 anos de idade para a coorte de expansão de DDR de fase 2

    • As coortes da Fase 2 serão inicialmente abertas simultaneamente com a parte da Fase 1, mas incluirão apenas pacientes com pelo menos 18 anos de idade. Pacientes < 18 anos de idade serão incluídos nas coortes de Fase 2 somente após o RP2D/MTD ter sido estimado na parte da Fase 1
• Todos os pacientes das Partes A e B devem ter uma área mínima de superfície corporal (ASC) >= 0,74 m^2
• Todos os pacientes das Partes A e B devem ser capazes de engolir os comprimidos BAY 1895344 (elimusertibe) intactos
• Pacientes com tumores sólidos recorrentes ou refratários. Os pacientes devem ter tido verificação histológica de malignidade no diagnóstico original ou recidiva

• Parte A: Qualquer diagnóstico de tumor sólido (não primário do SNC), incluindo linfoma, que atenda a um dos seguintes critérios:

  • Qualquer Sarcoma de Ewing (apenas a confirmação histológica é adequada) ou qualquer tumor sólido positivo para fusão EWS (i.e. incluindo a família de tumores relacionados de Ewing com fusões EWS, como EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)
  • Rabdomiossarcoma alveolar (ARMS) com a fusão PAX3-FOXO1. Isso não inclui PAX7-FOXO1 ou outra variante de fusão ARMS. Observe que um FISH mostrando FOXO1 separado NÃO é suficiente para elegibilidade para esta coorte, pois não pode distinguir entre parceiros FOXO1
  • Qualquer tumor sólido (não primário do SNC), incluindo linfoma com alterações inativadoras de qualquer um dos genes de reparo de dano do DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 ou XRCC2

• Parte B: Qualquer diagnóstico de tumor sólido (não primário do SNC), incluindo linfoma, que atenda a um dos seguintes critérios:

  • B1, Coorte EWS:

    • Qualquer Sarcoma de Ewing (apenas a confirmação histológica é adequada) ou qualquer tumor sólido positivo para fusão EWS (i.e. incluindo a família de tumores relacionados de Ewing com fusões EWS, como EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)

  • Coorte B2, PAX3-FOXO1 ARMS:

    • Rabdomiossarcoma alveolar (ARMS) com a fusão PAX3-FOXO1. Isso não inclui PAX7-FOXO1 ou outra variante de fusão ARMS. Observe que um FISH mostrando FOXO1 separado NÃO é suficiente para elegibilidade para esta coorte, pois não pode distinguir entre parceiros FOXO1

  • B3, DDR Coorte não estatística:

    • Qualquer tumor sólido (não primário do SNC), incluindo linfoma com alterações inativadoras de qualquer um dos genes de reparo de dano do DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 ou XRCC2
• Todos os genes no painel DDR são anotados com OncoKB, uma base de conhecimento de oncologia de precisão que está disponível publicamente aqui: https://www.oncokb.org/. As alterações categorizadas como 'Oncogênicas' ou 'Possivelmente Oncogênicas' seriam consideradas suficientes para elegibilidade tanto na fase 1 quanto na fase 2 deste estudo. Alterações que não são anotadas no OncoKB precisarão ser revisadas com especialistas localmente qualificados em patologia molecular, como por meio de um conselho de tumor molecular estabelecido, a fim de determinar a provável oncogenicidade E exigirão a aprovação do presidente do estudo, Dr. Michael Ortiz. Se tais especialistas não estiverem disponíveis em nenhuma instituição, o coordenador do estudo revisará
• Nos casos em que múltiplas mutações estão presentes ou múltiplas amostras estão disponíveis, seja em locais diferentes ou em diferentes pontos no tempo, a presença de uma única alteração genômica qualificada em qualquer uma dessas amostras será considerada suficiente para elegibilidade nas partes da fase 2 deste estudo
• As aberrações qualificadas devem ser detectadas no DNA ou no ácido ribonucleico (RNA) em qualquer amostra de tecido tumoral (ou seja, a detecção de uma variante no DNA/RNA do tumor circulante não é suficiente para qualificar) usando uma abordagem de teste mutacional somática (e/ou linha germinativa) com um painel direcionado ou sequenciamento completo do exoma/genoma no contexto de Emendas de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA ) - ambiente de laboratório certificado. Qualquer laboratório certificado pela CLIA é aceitável para uso
• Parte A: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• Parte B (1, 2, 3): Os pacientes devem ter doença mensurável
• Pacientes com história prévia de metástases no SNC podem se inscrever no estudo, desde que não haja evidência atual de doença ativa no momento da inscrição
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky >= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50% para pacientes =< 16 anos de idade . Observe que os déficits neurológicos em pacientes com tumores previamente metastáticos para o SNC (ou outras razões não oncológicas) devem ter estado estáveis ​​por pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores: >= 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosourea anterior)
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação de corpo inteiro [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusões de linfócitos de doadores (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 30 dias
  • Terapia celular: >= 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (BM)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, 131I MIBG): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Terapia prévia específica do estudo: Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia a BAY 1895344 (elimusertib) ou quaisquer outros inibidores ATR específicos, incluindo berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 e RP -3500. O tratamento com outros inibidores de reparo de danos ao DNA que não inibem especificamente o ATR (por exemplo, inibidores de PARP, inibidores de WEE1, inibidores de CHEK1, etc.) não os exclui da elegibilidade neste estudo

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea

  • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea

  • Contagem de plaquetas >= 100.000/uL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)

• Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea

  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL no início do estudo (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos [RBC])
• Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida ou possível serão elegíveis para o estudo, desde que atendam às contagens de sangue nos critérios de inclusão acima (podem receber transfusões, desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas). Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos devem ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Depuração de creatinina sérica ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • Idade: >= 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado ou total) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 135 U/L. Para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados, conforme evidenciado por nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores. Para pacientes com história de convulsão, mas não em uso de anticonvulsivantes, sem convulsão nos últimos 3 meses
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v]5) resultantes de terapia anterior devem ser =< grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira clinicamente aceita ou método contraceptivo (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo e por 3 meses + 2 dias para homens e 6 meses + 2 dias para mulheres após receber a última dose de BAY 1895344 (elimusertib) no estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino não devem amamentar durante o tratamento e até 4 meses após a última administração do medicamento do estudo
• Corticosteróides: Os pacientes que recebem corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes que estão recebendo medicamentos que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 não são elegíveis. Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 devem ser evitados 14 dias antes da inscrição até o final do estudo. Medicamentos que são considerados substratos do CYP3A4 sensíveis ou de faixa terapêutica estreita devem ser evitados durante a terapia do protocolo
• Imagens dedicadas do SNC não são necessárias, mas os pacientes com metástase ativa atual do SNC, sejam sintomáticos ou descobertos acidentalmente sem sintomas clínicos, serão excluídos da participação no estudo
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis