Elimusertib w leczeniu nawrotowych lub opornych na leczenie guzów litych

Kryteria przyjęcia:

• Część A: Pacjenci w wieku od >= 12 miesięcy do < 18 lat

• Część B:

  • Pacjenci w wieku od >= 12 miesięcy do =< 30 lat w kohortach ekspansji fazy 2 zarówno dla EWS, jak i PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pacjenci w wieku od >= 12 miesięcy do =< 21 lat w kohorcie ekspansji DDR fazy 2

    • Kohorty fazy 2 zostaną początkowo otwarte równolegle z częścią fazy 1, ale będą przyjmowani tylko pacjenci w wieku co najmniej 18 lat. Pacjenci w wieku < 18 lat zostaną włączeni do kohort fazy 2 dopiero po oszacowaniu RP2D/MTD w części fazy 1
• Wszyscy pacjenci dla części A i B muszą mieć minimalną powierzchnię ciała (BSA) >= 0,74 m^2
• Wszyscy pacjenci obu części A i B muszą mieć zdolność połykania tabletek BAY 1895344 (elimusertib) w stanie nienaruszonym
• Pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu

• Część A: Dowolny rozpoznany guz lity (poza pierwotnym OUN), w tym chłoniak, który spełnia jedno z następujących kryteriów:

  • Każdy mięsak Ewinga (wystarczy samo potwierdzenie histologiczne) lub jakikolwiek guz lity z dodatnim wynikiem fuzji EWS (tj. w tym pokrewną rodzinę nowotworów Ewinga z fuzjami EWS, takimi jak EWS-WT1, EWS-ATF1 itp.)
  • Mięsak prążkowanokomórkowy pęcherzyków płucnych (ARMS) z fuzją PAX3-FOXO1. Nie obejmuje to PAX7-FOXO1 ani innych wariantów fuzji ARMS. Należy pamiętać, że FISH pokazujący rozpad FOXO1 NIE jest wystarczający do zakwalifikowania się do tej kohorty, ponieważ nie może rozróżnić partnerów FOXO1
  • Każdy guz lity (nie-pierwotny OUN), w tym chłoniak ze zmianami inaktywującymi któregokolwiek z genów naprawy uszkodzeń DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 lub XRCC2

• Część B: Dowolny rozpoznany guz lity (poza pierwotnym OUN), w tym chłoniak, który spełnia jedno z następujących kryteriów:

  • B1, kohorta EWS:

    • Każdy mięsak Ewinga (wystarczy samo potwierdzenie histologiczne) lub jakikolwiek guz lity z dodatnim wynikiem fuzji EWS (tj. w tym pokrewną rodzinę nowotworów Ewinga z fuzjami EWS, takimi jak EWS-WT1, EWS-ATF1 itp.)

  • Kohorta B2, PAX3-FOXO1 ARMS:

    • Mięsak prążkowanokomórkowy pęcherzyków płucnych (ARMS) z fuzją PAX3-FOXO1. Nie obejmuje to PAX7-FOXO1 ani innych wariantów fuzji ARMS. Należy pamiętać, że FISH pokazujący rozpad FOXO1 NIE jest wystarczający do zakwalifikowania się do tej kohorty, ponieważ nie może rozróżnić partnerów FOXO1

  • B3, DDR Kohorta niestatystyczna:

    • Każdy guz lity (nie-pierwotny OUN), w tym chłoniak ze zmianami inaktywującymi któregokolwiek z genów naprawy uszkodzeń DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 lub XRCC2
• Wszystkie geny na panelu DDR są opatrzone adnotacjami w OncoKB, precyzyjnej bazie wiedzy onkologicznej, która jest publicznie dostępna tutaj: https://www.oncokb.org/. Zmiany, które są sklasyfikowane jako „Onkogenne” lub „Prawdopodobnie onkogenne” byłyby uważane za wystarczające do zakwalifikowania do fazy 1 lub fazy 2 tego badania. Zmiany, które nie są opatrzone adnotacjami w OncoKB, będą musiały zostać zweryfikowane przez lokalnie wykwalifikowanych ekspertów w dziedzinie patologii molekularnej, np. Jeśli tacy eksperci nie są dostępni w żadnej instytucji, kierownik badania dokona przeglądu
• W przypadkach, w których występuje wiele mutacji lub dostępnych jest wiele próbek, w różnych lokalizacjach lub w różnych punktach w czasie, obecność pojedynczej kwalifikującej się zmiany genomowej w dowolnej z tych próbek zostanie uznana za wystarczającą do zakwalifikowania się do części fazy 2 tego badania
• Kwalifikujące się aberracje muszą zostać wykryte w DNA lub kwasie rybonukleinowym (RNA) w dowolnej próbce tkanki nowotworowej (tj. wykrycie wariantu krążącego DNA/RNA nowotworu nie jest wystarczające do zakwalifikowania) przy użyciu metody testowania mutacji somatycznych (i/lub linii zarodkowej) z ukierunkowanym panelem lub sekwencjonowaniem całego egzomu/genomu w kontekście poprawek do laboratorium klinicznego (CLIA )-certyfikowane ustawienie laboratoryjne. Dopuszczalne jest użycie dowolnego laboratorium certyfikowanego przez CLIA
• Część A: Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Część B (1, 2, 3): Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę
• Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania pod warunkiem, że w chwili włączenia nie ma dowodów na aktywną chorobę
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2. Użyj Karnofsky'ego >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky'ego >= 50% dla pacjentów = < 16 lat . Należy zauważyć, że deficyty neurologiczne u pacjentów z nowotworami wcześniej przerzutowymi do OUN (lub z innych powodów nieonkologicznych) muszą być stabilne przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacji, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne: >= 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. nie związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja limfocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni po infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 30 dni
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowanymi limfocytami T, komórkami NK, komórkami dendrytycznymi itp.)
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowej XRT; >= 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, 131I MIBG): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Wcześniejsza terapia związana z badaniem: Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać BAY 1895344 (elimusertib) ani żadnych innych swoistych inhibitorów ATR, w tym berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 i RP -3500. Leczenie innymi inhibitorami naprawy uszkodzeń DNA, które nie hamują specyficznie ATR (np. inhibitory PARP, inhibitory WEE1, inhibitory CHEK1 itp.) nie wykluczają ich z udziału w tym badaniu

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego

  • Liczba płytek krwi >= 100 000/ul (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem)

• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego

  • Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych [RBC])
• Pacjenci ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że spełniają kryteria morfologii krwi w powyższych kryteriach włączenia (mogą otrzymać transfuzje, pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi). Pacjenci ci nie będą poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej. Co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej w części badania polegającej na zwiększaniu dawki. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Klirens kreatyniny w surowicy lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub kreatyniny w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: od 1 do < 2 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,6 (mężczyźni); 0,6 (kobieta)
  • Wiek: od 2 do < 6 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,8 (mężczyźni); 0,8 (kobieta)
  • Wiek: od 6 do < 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1 (mężczyźni); 1 (kobieta)
  • Wiek: od 10 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni); 1,2 (kobieta)
  • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)
  • Wiek: >= 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej lub całkowitej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 j./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani, o czym świadczy brak zwiększenia częstości napadów w ciągu ostatnich 7 dni. W przypadku pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie, ale bez leków przeciwdrgawkowych, bez napadów w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą być =< stopień 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych obserwowanych w badaniach na zwierzętach/ludziach LUB ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, w tym medycznie akceptowanej bariery lub metody antykoncepcji (np. dni dla mężczyzn i 6 miesięcy + 2 dni dla kobiet po otrzymaniu ostatniej dawki BAY 1895344 (elimusertib) w badaniu. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Pacjentkom nie wolno karmić piersią podczas leczenia i do 4 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
• Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszającej się dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Należy unikać silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 od 14 dni przed włączeniem do badania do końca. W czasie trwania protokołu terapii należy unikać leków uważanych za substraty CYP3A4 wrażliwe lub o wąskim zakresie terapeutycznym
• Dedykowane obrazowanie OUN nie jest wymagane, ale pacjenci z aktualnie aktywnymi przerzutami do OUN, niezależnie od tego, czy są objawowe, czy wykryte przypadkowo bez objawów klinicznych, zostaną wykluczeni z udziału w badaniu
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się