用于治疗复发或难治性实体瘤的 Elimusertib

纳入标准：

• A 部分：>= 12 个月和 < 18 岁之间的患者

• B 部分：

  • 对于 EWS 和 PAX3-FOXO1 ARMS 的第 2 阶段扩展队列，年龄在 >= 12 个月和 =< 30 岁之间的患者。

  • 第 2 阶段 DDR 扩展队列年龄在 >= 12 个月和 =< 21 岁之间的患者

    • 2 期队列最初将与 1 期部分同时开放，但只会招收至少 18 岁的患者。 只有在 1 期部分估计了 RP2D/MTD 后，18 岁以下的患者才会被纳入 2 期队列
• A 部分和 B 部分的所有患者的最小体表面积 (BSA) >= 0.74 m^2
• A 部分和 B 部分的所有患者都必须能够完整吞服 BAY 1895344 (elimusertib) 片剂
• 患有复发性或难治性实体瘤的患者。 患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证

• A 部分：任何（非 CNS 原发性）实体瘤诊断，包括符合以下标准之一的淋巴瘤：

  • 任何尤文肉瘤（仅组织学确认就足够）或任何 EWS 融合阳性实体瘤（即 包括具有 EWS 融合的相关尤文氏肿瘤家族，如 EWS-WT1、EWS-ATF1 等）
  • 具有 PAX3-FOXO1 融合的肺泡横纹肌肉瘤 (ARMS)。 这不包括 PAX7-FOXO1 或其他变体融合 ARMS。 请注意，显示 FOXO1 分离的 FISH 不足以符合此队列的资格，因为它无法区分 FOXO1 合作伙伴
  • 任何（非 CNS 原发性）实体瘤，包括具有任何 DNA 损伤修复 (DDR) 基因失活改变的淋巴瘤：ATM、ATRX、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCA、MSH2、MRE11、PALB2、PARP1、 POLD1、RAD51 或 XRCC2

• B 部分：任何（非 CNS 原发性）实体瘤诊断，包括符合以下标准之一的淋巴瘤：

  • B1，EWS 队列：

    • 任何尤文肉瘤（仅组织学确认就足够）或任何 EWS 融合阳性实体瘤（即 包括具有 EWS 融合的相关尤文氏肿瘤家族，如 EWS-WT1、EWS-ATF1 等）

  • B2，PAX3-FOXO1 ARMS 队列：

    • 具有 PAX3-FOXO1 融合的肺泡横纹肌肉瘤 (ARMS)。 这不包括 PAX7-FOXO1 或其他变体融合 ARMS。 请注意，显示 FOXO1 分离的 FISH 不足以符合此队列的资格，因为它无法区分 FOXO1 合作伙伴

  • B3，DDR 非统计队列：

    • 任何（非 CNS 原发性）实体瘤，包括具有任何 DNA 损伤修复 (DDR) 基因失活改变的淋巴瘤：ATM、ATRX、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCA、MSH2、MRE11、PALB2、PARP1、 POLD1、RAD51 或 XRCC2
• DDR 面板上的所有基因都用 OncoKB 进行了注释，OncoKB 是一个精确的肿瘤学知识库，可在此处公开获取：https://www.oncokb.org/。 被归类为“致癌”或“可能致癌”的改变将被认为足以符合本研究第 1 阶段或第 2 阶段部分的资格。 OncoKB 中未注释的改变将需要由当地合格的分子病理学专家进行审查，例如通过已建立的分子肿瘤委员会，以确定可能的致癌性，并且需要研究主席 Michael Ortiz 博士的批准。 如果任何机构都没有这样的专家，研究主席将审查
• 如果存在多个突变或多个样本可用，无论是在不同地点还是在不同时间点，任何这些样本中存在单个合格基因组改变将被认为足以符合本研究第 2 阶段部分的资格
• 必须在任何肿瘤组织样本（即 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 的背景下，使用靶向组或全外显子组/基因组测序的体细胞（和/或种系）突变检测方法检测循环肿瘤 DNA/RNA 上的变异不足以获得资格) 认证的实验室环境。 任何 CLIA 认证实验室都可以使用
• A 部分：患者必须患有可测量或可评估的疾病
• B 部分（1、2、3）：患者必须患有可测量的疾病
• 有中枢神经系统转移病史的患者可以参加研究，前提是在参加时没有活动性疾病的当前证据
• 患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病状态
• 患者的体能状态必须对应于东部肿瘤协作组 (ECOG) 得分为 0、1 或 2。使用 Karnofsky >= 50% 用于年龄 > 16 岁的患者，Lansky >= 50% 用于患者 =< 16 岁. 请注意，肿瘤先前转移至 CNS（或其他非肿瘤学原因）的患者的神经功能缺损必须在纳入研究前至少稳定 7 天。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后，符合数字资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已充分康复

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：> = 最后一次骨髓抑制化疗后 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如，与血小板减少或中性粒细胞绝对计数 [ANC] 计数无关）：> = 最后一次给药后 7 天
  • 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
  • 皮质类固醇：如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次服用皮质类固醇后必须 >= 14 天
  • 造血生长因子：长效生长因子（例如培非格司亭）最后一次给药后 14 天或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天

  • 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

    • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后 >= 84 天且无移植物抗宿主病 (GVHD) 证据
    • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 30 天
  • 细胞疗法：>= 完成任何类型的细胞疗法后 42 天（例如，修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突细胞等）
  • 放射治疗 (XRT)/包括质子在内的外照射：>= 局部 XRT 后 14 天； >= TBI 后 150 天，颅脊髓 XRT 或如果辐射 >= 骨盆的 50%； >= 42 天，如果其他大量骨髓 (BM) 辐射
  • 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131I MIBG）： >= 全身给予放射性药物治疗后 42 天
  • 研究特定的既往治疗：患者之前不得接触过 BAY 1895344 (elimusertib) 或任何其他特定 ATR 抑制剂，包括 berzosertib（M6620、VX-970）、ceralasertib（AZD6738）、M4344（VX-803）、M1774 和 RP -3500。 用其他不特异性抑制 ATR 的 DNA 损伤修复抑制剂治疗（例如 PARP 抑制剂、WEE1 抑制剂、CHEK1 抑制剂等）不排除他们参与本研究的资格

• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者

  • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/uL

• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者

  • 血小板计数 >= 100,000/uL（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）

• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者

  • 基线时血红蛋白 >= 8.0 g/dL（可能接受红细胞 [RBC] 输血）
• 患有已知或可能的骨髓转移性疾病的患者将有资格参加研究，前提是他们符合上述纳入标准中的血细胞计数（可以接受输血，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力）。 这些患者将无法评估血液学毒性。 对于研究的剂量递增部分，每组 6 名患者中至少有 5 名必须可评估血液学毒性。 如果观察到剂量限制性血液学毒性，则所有随后入组的患者都必须可评估血液学毒性

• 血清肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的肌酐如下：

  • 年龄：1 至 < 2 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：0.6（男性）； 0.6（女）
  • 年龄：2 至 < 6 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：0.8（男性）； 0.8（女）
  • 年龄：6 至 < 10 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1（男性）； 1（女）
  • 年龄：10 至 < 13 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.2（男性）； 1.2（女）
  • 年龄：13 至 < 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.5（男性）； 1.4（女）
  • 年龄：> = 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.7（男性）； 1.4（女）
• 胆红素（结合 + 未结合或总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）=< 135 U/L。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
• 如果服用抗惊厥药且控制良好（前 7 天癫痫发作频率未增加为证据），则可招募患有癫痫症的患者。 对于有癫痫病史但未服用抗惊厥药的患者，过去 3 个月内无癫痫发作
• 既往治疗引起的神经系统疾病（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]5）必须 =< 2 级，但肌腱反射 (DTR) 减弱除外。 任何等级的 DTR 都符合条件

排除标准：

• 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，或者因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究期间和 3 个月 + 2 个月内使用两种有效的节育方法，包括医学上可接受的屏障或避孕方法（例如男用或女用避孕套）在研究中接受最后一剂 BAY 1895344 (elimusertib) 后，男性为 6 个月，女性为 6 个月 + 2 天。 禁欲是一种可接受的节育方法。 女性患者在治疗期间和最后一次研究药物给药后 4 个月内不得进行母乳喂养
• 皮质类固醇：接受皮质类固醇的患者在入组前至少 7 天未服用稳定或减少剂量的皮质类固醇不符合条件。 如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须 >= 14 天
• 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
• 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件
• 正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格
• 目前正在接受 CYP3A4 强诱导剂或抑制剂药物的患者不符合条件。 从入组前 14 天到研究结束，应避免使用 CYP3A4 的强诱​​导剂或抑制剂。 在方案治疗期间应避免使用被认为敏感或治疗范围窄的 CYP3A4 底物的药物
• 不需要专门的 CNS 成像，但当前有活动性 CNS 转移的患者，无论是有症状的还是偶然发现的，没有临床症状，将被排除在研究参与之外
• 感染不受控制的患者不符合资格
• 先前接受过实体器官移植的患者不符合条件
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格