Elimusertibi uusiutuneiden tai refraktoristen kiinteiden kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osa A: Potilaat, joiden ikä on >= 12 kuukautta ja < 18 vuotta

• Osa B:

  • Potilaat, joiden ikä on >= 12 kuukauden ja =< 30 vuoden välillä sekä EWS:n että PAX3-FOXO1 ARMS:n vaiheen 2 laajennusryhmissä.

  • >= 12 kuukauden ja =< 21 vuoden ikäiset potilaat vaiheen 2 DDR-laajennuskohortissa

    • Vaiheen 2 kohortit avataan aluksi samanaikaisesti vaiheen 1 osan kanssa, mutta niihin otetaan vain vähintään 18-vuotiaita potilaita. Alle 18-vuotiaat potilaat sisällytetään vaiheen 2 kohortteihin vasta sen jälkeen, kun RP2D/MTD on arvioitu vaiheen 1 osassa
• Kaikkien sekä osien A että B potilaiden vähimmäiskehon pinta-alan (BSA) on oltava >= 0,74 m^2
• Kaikkien sekä osien A että B potilaiden on kyettävä nielemään BAY 1895344 (elimusertib) -tabletit ehjinä
• Potilaat, joilla on toistuvia tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia. Potilailla on täytynyt olla histologinen tarkastus pahanlaatuisuudesta alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä

• Osa A: Mikä tahansa (ei keskushermoston primaarinen) kiinteä kasvaindiagnoosi, mukaan lukien lymfooma, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • Mikä tahansa Ewing-sarkooma (pelkästään histologinen vahvistus riittää) tai mikä tahansa EWS-fuusiopositiivinen kiinteä kasvain (ts. mukaan lukien Ewingin sukulainen kasvainperhe, jossa on EWS-fuusiot, kuten EWS-WT1, EWS-ATF1 jne.)
  • Alveolaarinen rabdomyosarkooma (ARMS) PAX3-FOXO1-fuusiolla. Tämä ei sisällä PAX7-FOXO1:tä tai muita fuusio-ARMS-variantteja. Huomaa, että FISH, jossa näkyy FOXO1-erottelu, EI ole riittävä kelpoisuus tähän kohorttiin, koska se ei voi erottaa FOXO1-kumppaneita
  • Mikä tahansa (ei keskushermoston primaarinen) kiinteä kasvain, mukaan lukien lymfooma, jossa on inaktivoivia muutoksia missä tahansa DNA Damage Repair (DDR) -geenissä: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 tai XRCC2

• Osa B: Mikä tahansa (ei-CNS-primaarinen) kiinteä kasvaindiagnoosi, mukaan lukien lymfooma, joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

  • B1, EWS-kohortti:

    • Mikä tahansa Ewing-sarkooma (pelkästään histologinen vahvistus riittää) tai mikä tahansa EWS-fuusiopositiivinen kiinteä kasvain (ts. mukaan lukien Ewingin sukulainen kasvainperhe, jossa on EWS-fuusiot, kuten EWS-WT1, EWS-ATF1 jne.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS Kohortti:

    • Alveolaarinen rabdomyosarkooma (ARMS) PAX3-FOXO1-fuusiolla. Tämä ei sisällä PAX7-FOXO1:tä tai muita fuusio-ARMS-variantteja. Huomaa, että FISH, jossa näkyy FOXO1-erottelu, EI ole riittävä kelpoisuus tähän kohorttiin, koska se ei voi erottaa FOXO1-kumppaneita

  • B3, DDR ei-tilastollinen kohortti:

    • Mikä tahansa (ei keskushermoston primaarinen) kiinteä kasvain, mukaan lukien lymfooma, jossa on inaktivoivia muutoksia missä tahansa DNA Damage Repair (DDR) -geenissä: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 tai XRCC2
• Kaikki DDR-paneelin geenit on merkitty OncoKB:lla, täsmällisen onkologian tietopohjalla, joka on julkisesti saatavilla täältä: https://www.oncokb.org/. Muutokset, jotka on luokiteltu joko "onkogeenisiksi" tai "todennäköisiksi onkogeenisiksi", katsotaan riittäviksi kelpoisuuden saamiseksi joko tämän tutkimuksen vaiheen 1 tai vaiheen 2 osissa. Muutokset, joita ei ole merkitty OncoKB:ssa, on tarkistettava paikallisesti pätevien molekyylipatologian asiantuntijoiden kanssa, esimerkiksi vakiintuneen molekyylikasvaintaulun kautta, jotta voidaan määrittää todennäköinen onkogeenisyys JA vaativat tutkimusjohtajan, tohtori Michael Ortizin, hyväksynnän. Jos tällaisia ​​asiantuntijoita ei ole saatavilla missään oppilaitoksessa, opintojohtaja arvioi
• Tapauksissa, joissa on useita mutaatioita tai useita näytteitä on saatavilla joko eri paikoissa tai eri ajankohtina, yhden pätevän genomisen muutoksen läsnäolo missä tahansa näistä näytteistä katsotaan riittäväksi kelpoisuuden saamiseksi tämän tutkimuksen vaiheen 2 osiin.
• Hyväksyvät poikkeamat on havaittava joko DNA:sta tai ribonukleiinihaposta (RNA) mistä tahansa kasvainkudosnäytteestä (esim. variantin havaitseminen kiertävästä kasvain-DNA:sta/RNA:sta ei riitä pätevöitymiseen) käyttämällä somaattista (ja/tai ituradan) mutaatiotestausta joko kohdistetulla paneelilla tai kokonaisen eksomin/genomin sekvensoinnilla Clinical Laboratory Improvement -muutosten (CLIA) yhteydessä ) -sertifioitu laboratorioasetus. Kaikki CLIA-sertifioidut laboratoriot hyväksytään käytettäväksi
• Osa A: Potilailla on oltava joko mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
• Osa B (1, 2, 3): Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat ilmoittautua tutkimukseen, mikäli tällä hetkellä ei ole näyttöä aktiivisesta sairaudesta ilmoittautumisajankohtana
• Potilaan nykyisen sairauden tilan on oltava sellainen, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla
• Potilaiden suorituskyvyn on vastattava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteitä 0, 1 tai 2. Käytä Karnofskya >= 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lanskya >= 50 % potilaille, jotka ovat alle 16-vuotiaita. . Huomaa, että neurologisten puutteiden on täytynyt olla vakaita vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista potilailla, joilla on aiemmin metastasoituneita kasvaimia keskushermostoon (tai muista ei-onkologisista syistä). Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syöpään kohdistetusta hoidosta ennen osallistumista. Jos numeeriset kelpoisuuskriteerit, esim. verenkuvakriteerit, täyttyvät vaaditun ajan jälkeen, potilaan katsotaan toipuneen riittävästi

  • Sytotoksinen kemoterapia tai muut syöpälääkkeet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia: >= 21 päivää viimeisen myelosuppressiivisen kemoterapian annoksen jälkeen (42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea)
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia (esim. eivät liity verihiutaleiden tai absoluuttisen neutrofiilimäärän [ANC] määrän vähenemiseen): >= 7 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen
  • Vasta-aineet: >= 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aineannoksesta, ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipunut arvoon = < 1
  • Kortikosteroidit: jos niitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: >= 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. pegfilgrastiimin) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.
  • Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): >= 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen

  • Kantasoluinfuusiot (koko kehon säteilytyksen kanssa tai ilman sitä [TBI]):

    • Allogeeninen (ei-autologinen) luuydin- tai kantasolusiirto tai mikä tahansa kantasoluinfuusio, mukaan lukien luovuttajan lymfosyytti-infuusio (DLI) tai tehosteinfuusio: >= 84 päivää infuusion jälkeen eikä todisteita käänteestä isäntätaudista (GVHD)
    • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: >= 30 päivää
  • Soluterapia: >= 42 päivää minkä tahansa soluterapian (esim. modifioidut T-solut, luonnolliset tappaja [NK]-solut, dendriittisolut jne.) päättymisen jälkeen
  • Sädehoito (XRT)/ulkoinen sädesäteily, mukaan lukien protonit: >= 14 päivää paikallisen XRT:n jälkeen; >= 150 päivää TBI:n, kraniospinaalisen röntgenkuvauksen jälkeen tai jos säteilyä >= 50 % lantiosta; >= 42 päivää, jos muuta merkittävää luuytimen (BM) säteilyä
  • Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine, 131I MIBG): >= 42 päivää systeemisesti annetun radiofarmaseuttisen hoidon jälkeen
  • Tutkimusspesifinen aikaisempi hoito: Potilaat eivät saa olla aiemmin altistuneet BAY 1895344:lle (elimusertibille) tai muille spesifisille ATR-estäjille, mukaan lukien berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 ja M1774 -3500. Hoito muilla DNA-vaurion korjaamisen estäjillä, jotka eivät spesifisesti estä ATR:ää (esim. PARP-estäjät, WEE1-estäjät, CHEK1-estäjät jne.) eivät sulje niitä pois kelpoisuudesta tähän tutkimukseen

• Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla ei tiedetä olevan luuytimen vaikutusta

  • Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/ul

• Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla ei tiedetä olevan luuytimen vaikutusta

  • Verihiutaleiden määrä >= 100 000/uL (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirtoa vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista)

• Potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia, joilla ei tiedetä olevan luuytimen vaikutusta

  • Hemoglobiini >= 8,0 g/dl lähtötilanteessa (voi saada punasolujen [RBC] siirtoja)
• Potilaat, joilla on tiedossa tai mahdollisesti luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että he täyttävät edellä mainitut veriarvot (voivat saada verensiirtoja, jos heidän ei tiedetä olevan resistenttejä punasolujen tai verihiutaleiden siirroille). Näitä potilaita ei voida arvioida hematologisen toksisuuden suhteen. Vähintään 5 jokaisesta 6 potilaan kohortista on arvioitava hematologisen toksisuuden suhteen tutkimuksen annoksen korotusosassa. Jos annosta rajoittavaa hematologista toksisuutta havaitaan, kaikkien myöhempien potilaiden hematologisen toksisuuden on oltava arvioitavissa

• Seerumin kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 tai kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

  • Ikä: 1 - < 2 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 0,6 (mies); 0,6 (nainen)
  • Ikä: 2 - < 6 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 0,8 (mies); 0,8 (nainen)
  • Ikä: 6 - < 10 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): 1 (mies); 1 (nainen)
  • Ikä: 10 - < 13 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,2 (mies); 1,2 (nainen)
  • Ikä: 13 - < 16 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,5 (mies); 1,4 (nainen)
  • Ikä: >= 16 vuotta; Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): 1,7 (mies); 1,4 (nainen)
• Bilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman tai kokonaismäärän summa) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• Seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) = < 135 U/L. Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L
• Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, voidaan ottaa mukaan, jos he käyttävät kouristuslääkkeitä ja ovat hyvin hallinnassa, mikä osoittaa, että kohtausten esiintymistiheys ei ole lisääntynyt edellisten 7 päivän aikana. Potilailla, joilla on ollut kouristuskohtauksia, mutta jotka eivät ole saaneet kouristuslääkkeitä, ei kouristuskohtauksia viimeisen 3 kuukauden aikana
• Aikaisemmasta hoidosta johtuvien hermostohäiriöiden (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versio [v]5) on oltava = < asteen 2, lukuun ottamatta heikentynyttä jännerefleksiä (DTR). Mikä tahansa DTR-luokka on kelvollinen

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiön ja teratogeenisten haittatapahtumien riskin vuoksi, kuten eläin/ihmistutkimuksissa on havaittu, TAI koska ei ole vielä saatavilla tietoa ihmisen sikiön tai teratogeenisistä toksisuudesta. Raskaustestit on tehtävä tytöille, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien lääketieteellisesti hyväksytty este- tai ehkäisymenetelmä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan + 2 päivää miehillä ja 6 kuukautta + 2 päivää naisilla sen jälkeen, kun he olivat saaneet viimeisen annoksen BAY 1895344 (elimusertibi) tutkimuksessa. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä. Naispotilaat eivät saa imettää hoidon aikana ja ennen kuin 4 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen
• Kortikosteroidit: Kortikosteroideja saavat potilaat, jotka eivät ole saaneet vakaata tai alenevaa kortikosteroidiannosta vähintään 7 päivään ennen osallistumista, eivät ole kelvollisia. Jos sitä käytetään aiempaan hoitoon liittyvien immuunijärjestelmän haittavaikutusten muokkaamiseen, viimeisestä kortikosteroidiannoksesta on oltava kulunut >= 14 päivää
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka saavat siklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita käänteishyljintäsairauden ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, eivät ole kelvollisia. Voimakkaita CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä tulee välttää 14 päivää ennen osallistumista tutkimuksen loppuun. Lääkkeitä, joita pidetään herkinä tai kapea-alaisen terapeuttisen alueen CYP3A4-substraateina, tulee välttää protokollahoidon ajan
• Erityistä keskushermoston kuvantamista ei vaadita, mutta potilaat, joilla on aktiivinen keskushermoston etäpesäke, olivatpa ne oireellisia tai havaittu sattumalta ilman kliinisiä oireita, suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta.
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joille on aiemmin tehty kiinteä elinsiirto, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia, eivät ole tukikelpoisia