Elimusertib for behandling av residiverende eller refraktære solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Del A: Pasienter mellom >= 12 måneder og < 18 år

• Del B:

  • Pasienter mellom >= 12 måneder og =< 30 år for fase 2 ekspansjonskohorter for både EWS og PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pasienter mellom >= 12 måneder og =< 21 år for fase 2 DDR ekspansjonskohorten

    • Fase 2-kohortene vil i utgangspunktet åpne samtidig med fase 1-delen, men vil kun registrere pasienter som er minst 18 år gamle. Pasienter < 18 år vil bli inkludert i fase 2-kohortene først etter at RP2D/MTD er estimert i fase 1-delen
• Alle pasienter for både del A og B må ha et minimum kroppsoverflateareal (BSA) >= 0,74 m^2
• Alle pasienter for både del A og B må ha evnen til å svelge BAY 1895344 (elimusertib) tabletter intakte
• Pasienter med tilbakevendende eller refraktære solide svulster. Pasienter må ha hatt histologisk verifisering av malignitet ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall

• Del A: Enhver (ikke-CNS primær) solid tumordiagnose inkludert lymfom som oppfyller ett av følgende kriterier:

  • Ethvert Ewing-sarkom (histologisk bekreftelse alene er tilstrekkelig) eller enhver EWS-fusjonspositiv solid svulst (dvs. inkludert relatert Ewings familie av svulster med EWS-fusjoner som EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)
  • Alveolært rabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusjonen. Dette inkluderer ikke PAX7-FOXO1 eller andre varianter av fusjonsARMS. Vær oppmerksom på at en FISK som viser FOXO1 breakapart IKKE er tilstrekkelig for å være kvalifisert for denne kohorten siden den ikke kan skille mellom FOXO1 partnere
  • Enhver (ikke-CNS primær) solid svulst inkludert lymfom med inaktiverende endringer av noen av DNA Damage Repair (DDR) gener: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2

• Del B: Enhver (ikke-CNS primær) solid tumordiagnose inkludert lymfom som oppfyller ett av følgende kriterier:

  • B1, EWS-kohort:

    • Ethvert Ewing-sarkom (histologisk bekreftelse alene er tilstrekkelig) eller enhver EWS-fusjonspositiv solid svulst (dvs. inkludert relatert Ewings familie av svulster med EWS-fusjoner som EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS-kohort:

    • Alveolært rabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusjonen. Dette inkluderer ikke PAX7-FOXO1 eller andre varianter av fusjonsARMS. Vær oppmerksom på at en FISK som viser FOXO1 breakapart IKKE er tilstrekkelig for å være kvalifisert for denne kohorten siden den ikke kan skille mellom FOXO1 partnere

  • B3, DDR ikke-statistisk kohort:

    • Enhver (ikke-CNS primær) solid svulst inkludert lymfom med inaktiverende endringer av noen av DNA Damage Repair (DDR) gener: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2
• Alle genene på DDR-panelet er merket med OncoKB, en presisjon onkologi kunnskapsbase som er offentlig tilgjengelig her: https://www.oncokb.org/. Endringer som er kategorisert enten 'Onkogene' eller 'Sannsynligvis onkogene' vil anses som tilstrekkelige for å være kvalifisert for enten fase 1- eller fase 2-delen av denne studien. Endringer som ikke er annotert i OncoKB, må gjennomgås med lokalt kvalifiserte eksperter innen molekylær patologi, for eksempel via et etablert molekylært svulstbrett, for å fastslå sannsynlig onkogenisitet OG vil kreve godkjenning av studieleder, Dr. Michael Ortiz. Hvis slike eksperter ikke er tilgjengelige ved noen institusjon, vil studieleder vurdere
• I tilfeller der flere mutasjoner er tilstede eller flere prøver er tilgjengelige, enten på forskjellige steder eller forskjellige tidspunkter, anses tilstedeværelsen av en enkelt kvalifiserende genomisk endring i noen av disse prøvene som tilstrekkelig for å være kvalifisert for fase 2-delene av denne studien
• Kvalifiserende aberrasjoner må påvises i enten DNA eller ribonukleinsyre (RNA) i enhver tumorvevsprøve (dvs. påvisning av en variant på sirkulerende tumor-DNA/RNA er ikke tilstrekkelig til å kvalifisere) ved bruk av en somatisk (og/eller kimlinje) mutasjonstesting med enten et målrettet panel eller hel eksom/genom-sekvensering i sammenheng med en klinisk laboratorieforbedring (CLIA). )-sertifisert laboratorieinnstilling. Ethvert CLIA-sertifisert laboratorium er akseptabelt å bruke
• Del A: Pasienter må ha enten målbar eller evaluerbar sykdom
• Del B (1, 2, 3): Pasienter skal ha målbar sykdom
• Pasienter med tidligere CNS-metastaser i anamnesen kan delta i studien forutsatt at det ikke er nåværende bevis på aktiv sykdom på tidspunktet for registreringen
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi som er bevist å forlenge overlevelse med en akseptabel livskvalitet
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skårer på 0, 1 eller 2. Bruk Karnofsky >= 50 % for pasienter > 16 år og Lansky >= 50 % for pasienter =< 16 år . Merk at nevrologiske mangler hos pasienter med svulster som tidligere har metastasert til CNS (eller andre ikke-onkologiske årsaker) må ha vært stabile i minst 7 dager før studieregistrering. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreft-rettet behandling før innrullering. Hvis etter den nødvendige tidsrammen, de numeriske kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, for eksempel kriteriene for blodtelling, anses pasienten for å ha kommet seg tilstrekkelig

  • Cytotoksisk kjemoterapi eller andre anti-kreftmidler kjent for å være myelosuppressive: >= 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager hvis tidligere nitrosourea)
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive (f.eks. ikke assosiert med redusert antall blodplater eller absolutt antall nøytrofile [ANC]): >= 7 dager etter siste dose av midlet
  • Antistoffer: >= 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose antistoff, og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: Hvis de brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid
  • Hematopoietiske vekstfaktorer: >= 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): >= 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer)

  • Stamcelleinfusjoner (med eller uten bestråling av hele kroppen [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller enhver stamcelleinfusjon inkludert donorlymfocyttinfusjon (DLI) eller boostinfusjon: >= 84 dager etter infusjon og ingen tegn på graft versus host disease (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: >= 30 dager
  • Cellulær terapi: >= 42 dager etter fullføring av enhver type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, naturlige drepeceller [NK], dendrittiske celler, etc.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inkludert protoner: >= 14 dager etter lokal XRT; >= 150 dager etter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % av bekkenet; >= 42 dager hvis annen betydelig benmargsstråling (BM).
  • Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. radiomerket antistoff, 131I MIBG): >= 42 dager etter systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi
  • Studiespesifikk tidligere terapi: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere eksponering for BAY 1895344 (elimusertib) eller andre spesifikke ATR-hemmere inkludert berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774, og -3500. Behandling med andre DNA-skadereparasjonshemmere som ikke spesifikt hemmer ATR (f. PARP-hemmere, WEE1-hemmere, CHEK1-hemmere, etc.) utelukker dem ikke fra kvalifisering for denne studien

• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning

  • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/uL

• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning

  • Blodplateantall >= 100 000/uL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før innmelding)

• For pasienter med solide svulster uten kjent benmargspåvirkning

  • Hemoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (kan motta røde blodlegemer [RBC] transfusjoner)
• Pasienter med kjent eller mulig benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studie forutsatt at de oppfyller blodtellingene i inklusjonskriteriene ovenfor (kan motta transfusjoner forutsatt at de ikke er kjent for å være motstandsdyktige mot røde blodlegemer eller blodplatetransfusjoner). Disse pasientene vil ikke være evaluerbare for hematologisk toksisitet. Minst 5 av hver kohort på 6 pasienter må være evaluerbare for hematologisk toksisitet for doseeskaleringsdelen av studien. Hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må alle påfølgende pasienter som innmeldes være evaluerbare for hematologisk toksisitet

• Serumkreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller en kreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mann); 0,6 (kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mann); 0,8 (kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mann); 1 (kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mann); 1.2 (kvinne)
  • Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mann); 1,4 (kvinne)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mann); 1,4 (kvinne)
• Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert eller totalt) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L. For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L
• Pasienter med anfallsforstyrrelse kan inkluderes dersom de bruker antikonvulsiva og er godt kontrollert, noe som fremgår av ingen økning i anfallsfrekvensen de siste 7 dagene. For pasienter som har hatt anfall, men ikke på antikonvulsiva, ingen anfall de siste 3 månedene
• Forstyrrelser i nervesystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v]5) som følge av tidligere behandling må være =< grad 2, med unntak av redusert senerefleks (DTR). Enhver karakter av DTR er kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien på grunn av risiko for føtale og teratogene bivirkninger som sett i dyre-/menneskestudier, ELLER fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må tas hos jenter som er postmenarkale. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har blitt enige om å bruke to effektive prevensjonsmetoder, inkludert en medisinsk akseptert barriere eller prevensjonsmetode (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom) i løpet av studien og i 3 måneder + 2 dager for menn og 6 måneder + 2 dager for kvinner etter å ha mottatt den siste dosen av BAY 1895344 (elimusertib) i studien. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode. Kvinnelige pasienter må ikke amme under behandling og inntil 4 måneder etter siste studielegemiddeladministrering
• Kortikosteroider: Pasienter som får kortikosteroider som ikke har vært på en stabil eller avtagende dose av kortikosteroider i minst 7 dager før registrering er ikke kvalifisert. Hvis det brukes til å modifisere immunbivirkninger relatert til tidligere behandling, må >= 14 dager ha gått siden siste dose med kortikosteroid
• Pasienter som for tiden får et annet undersøkelseslegemiddel er ikke kvalifisert
• Pasienter som for øyeblikket får andre anti-kreftmidler er ikke kvalifisert
• Pasienter som får ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å forhindre graft-versus-host sykdom etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien
• Pasienter som for tiden får legemidler som er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 bør unngås fra 14 dager før registrering til slutten av studien. Legemidler som anses som sensitive eller CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk område, bør unngås under protokollbehandlingen.
• Dedikert CNS-avbildning er ikke nødvendig, men pasienter med nåværende aktiv CNS-metastase, enten symptomatisk eller oppdaget tilfeldig uten kliniske symptomer, vil bli ekskludert fra studiedeltakelse
• Pasienter som har en ukontrollert infeksjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som har mottatt en tidligere solid organtransplantasjon er ikke kvalifisert
• Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien er ikke kvalifisert