Elimusertib kiújult vagy refrakter szilárd daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A rész: >= 12 hónapos és < 18 év közötti betegek

• B rész:

  • A >= 12 hónapos és =< 30 év közötti betegek a 2. fázisú expanziós kohorszban mind az EWS, mind a PAX3-FOXO1 ARMS esetében.

  • A 2. fázisú DDR expanziós kohorszban >= 12 hónapos és =< 21 év közötti betegek

    • A 2. fázisú csoportok kezdetben az 1. fázisú résszel egy időben nyílnak meg, de csak 18 évesnél idősebb betegeket vesznek fel. A 18 évesnél fiatalabb betegek csak az RP2D/MTD becslése után kerülnek be a 2. fázisú csoportba.
• Mind az A, mind a B rész esetében minden beteg minimális testfelületének (BSA) >= 0,74 m^2-nek kell lennie
• Mind az A, mind a B rész esetében minden betegnek képesnek kell lennie a BAY 1895344 (elimusertib) tabletták érintetlen lenyelésére.
• Kiújuló vagy refrakter szolid daganatos betegek. A betegeknél a rosszindulatú daganatok szövettani igazolása az eredeti diagnózis vagy a visszaesés időpontjában történt

• A rész: Bármilyen (nem központi idegrendszeri elsődleges) szolid tumor diagnózis, beleértve a limfómát, amely megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • Bármilyen Ewing-szarkóma (a szövettani megerősítés önmagában is elegendő) vagy bármely EWS-fúziós pozitív szolid tumor (pl. ideértve a rokon Ewing-féle tumorcsaládot EWS fúziókkal, mint például az EWS-WT1, EWS-ATF1 stb.)
  • Alveoláris rhabdomyosarcoma (ARMS) a PAX3-FOXO1 fúzióval. Ez nem tartalmazza a PAX7-FOXO1-et vagy más fúziós ARMS-eket. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a FOXO1-szakadást mutató FISH NEM elegendő a csoportba való jogosultsághoz, mivel nem tud különbséget tenni a FOXO1-partnerek között
  • Bármilyen (nem központi idegrendszeri elsődleges) szilárd daganat, beleértve a limfómát, amely a DNS-károsodást javító (DDR) gének bármelyikének inaktiváló elváltozásait tartalmazza: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 vagy XRCC2

• B rész: Bármilyen (nem központi idegrendszeri elsődleges) szolid tumor diagnózis, beleértve a limfómát, amely megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • B1, EWS kohorsz:

    • Bármilyen Ewing-szarkóma (a szövettani megerősítés önmagában is elegendő) vagy bármely EWS-fúziós pozitív szolid tumor (pl. ideértve a rokon Ewing-féle tumorcsaládot EWS fúziókkal, mint például az EWS-WT1, EWS-ATF1 stb.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS kohorsz:

    • Alveoláris rhabdomyosarcoma (ARMS) a PAX3-FOXO1 fúzióval. Ez nem tartalmazza a PAX7-FOXO1-et vagy más fúziós ARMS-eket. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a FOXO1-szakadást mutató FISH NEM elegendő a csoportba való jogosultsághoz, mivel nem tud különbséget tenni a FOXO1-partnerek között

  • B3, DDR, nem statisztikai kohorsz:

    • Bármilyen (nem központi idegrendszeri elsődleges) szilárd daganat, beleértve a limfómát, amely a DNS-károsodást javító (DDR) gének bármelyikének inaktiváló elváltozásait tartalmazza: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 vagy XRCC2
• A DDR panelen található összes gén az OncoKB-val van ellátva, egy precíziós onkológiai tudásbázissal, amely nyilvánosan elérhető itt: https://www.oncokb.org/. Az „onkogén” vagy „valószínűleg onkogén” kategóriába sorolt ​​változtatások elegendőnek tekinthetők a vizsgálat 1. vagy 2. fázisú részében való részvételhez. Az OncoKB-ban nem jegyzett változtatásokat a molekuláris patológia helyileg képzett szakértőivel kell felülvizsgálni, például egy megállapított molekuláris tumortábla segítségével, hogy meghatározzák a valószínű onkogenitást, ÉS ezekhez a vizsgálati elnök, Dr. Michael Ortiz jóváhagyása szükséges. Ha ilyen szakértők egyik intézményben sem állnak rendelkezésre, a tanulmányi elnök felülvizsgálja
• Azokban az esetekben, amikor több mutáció van jelen, vagy több minta áll rendelkezésre, akár különböző helyeken, akár különböző időpontokban, egyetlen minősítő genomiális változás jelenléte ezekben a mintákban elegendőnek tekinthető a vizsgálat 2. fázisú részeire való jogosultsághoz.
• A minősítő aberrációkat a DNS-ben vagy a ribonukleinsavban (RNS) kell kimutatni bármely tumorszövetmintában (pl. egy variáns kimutatása keringő tumor DNS-en/RNS-en nem elegendő a minősítéshez) szomatikus (és/vagy csíravonal-) mutációs vizsgálati megközelítéssel, akár célzott panellel, akár teljes exóm/genom szekvenálással a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) összefüggésében )-hitelesített laboratóriumi beállítás. Bármely CLIA tanúsítvánnyal rendelkező laboratórium használható
• A. rész: A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• B rész (1, 2, 3): A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, beiratkozhatnak a vizsgálatba, feltéve, hogy a felvétel időpontjában nincs bizonyíték aktív betegségre.
• A beteg jelenlegi betegségi állapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia vagy olyan terápia, amely bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható életminőség mellett
• A betegek teljesítőképességi státusza az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 vagy 2 pontszámának felel meg. Használja a Karnofsky >= 50%-át a 16 évesnél idősebb betegeknél és a Lansky-t >= 50%-os a =< 16 éves betegeknél . Megjegyzendő, hogy a korábban a központi idegrendszerre áttétes (vagy más nem onkológiai okból) áttétes daganatos betegek neurológiai hiányának legalább 7 napig stabilnak kell lennie a vizsgálatba való felvétel előtt. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során. Ha az előírt időkeret után a számszerű alkalmassági kritériumok, például a vérkép kritériumai teljesülnek, a beteg megfelelően felépültnek tekinthető.

  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak: >= 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha korábban nitrozoureát kapott)
  • Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (pl. nem járnak csökkent vérlemezkeszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC]): >= 7 nappal a szer utolsó adagja után
  • Antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával összefüggő toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani.
  • Kortikoszteroidok: Ha a korábbi kezeléssel kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazzák, akkor több mint 14 napnak kell eltelnie a kortikoszteroid utolsó adagja óta
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor (például pegfilgrasztim) utolsó adagja után vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor esetében. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert.
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után

  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással vagy anélkül [TBI]):

    • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy bármilyen őssejt-infúzió, beleértve a donor limfocita infúziót (DLI) vagy az emlékeztető infúziót: >= 84 nappal az infúzió után, és nincs bizonyíték a graft versus host betegségre (GVHD)
    • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót is: >= 30 nap
  • Sejtterápia: >= 42 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos [NK] sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat is: >= 14 nappal a helyi XRT után; >= 150 nappal a TBI, a craniospinalis XRT vagy ha a medence >= 50%-ára történő besugárzás után; >= 42 nap egyéb jelentős csontvelő- (BM) sugárzás esetén
  • Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest, 131I MIBG): >= 42 nappal a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia után
  • Vizsgálatspecifikus előzetes terápia: A betegek nem kaphattak előzetesen BAY 1895344-et (elimusertib) vagy más specifikus ATR-gátlót, beleértve a berzosertibet (M6620, VX-970), a ceralasertibet (AZD6738), az M4344-et (VX-803), az M1774-et és az M1774-et. -3500. Kezelés más DNS-károsodást javító inhibitorokkal, amelyek nem specifikusan gátolják az ATR-t (pl. PARP-gátlók, WEE1-gátlók, CHEK1-gátlók stb.) nem zárja ki őket a vizsgálatban való részvételből

• A csontvelő ismert érintettsége nélkül szolid daganatos betegek számára

  • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/uL

• A csontvelő ismert érintettsége nélkül szolid daganatos betegek számára

  • Thrombocytaszám >= 100 000/uL (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)

• A csontvelő ismert érintettsége nélkül szolid daganatos betegek számára

  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl a kiinduláskor (vörösvértest-transzfúziót kaphat)
• Az ismert vagy lehetséges csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy megfelelnek a fenti felvételi kritériumok szerinti vérképnek (transzfúzióban részesülhetnek, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenállóak a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben). Ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából. Minden 6 betegből álló kohorszból legalább 5 esetében értékelhetőnek kell lennie a hematológiai toxicitás szempontjából a vizsgálat dózisemelési részében. Ha dóziskorlátozó hematológiai toxicitást figyelnek meg, minden további bevont betegnél értékelhetőnek kell lenni a hematológiai toxicitás szempontjából

• Szérum kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor: 1 és < 2 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 0,6 (férfi); 0,6 (nő)
  • Életkor: 2 és < 6 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 0,8 (férfi); 0,8 (nő)
  • Életkor: 6 és < 10 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1 (férfi); 1 (nő)
  • Életkor: 10 és < 13 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,2 (férfi); 1,2 (nő)
  • Kor: 13 és < 16 év között; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,5 (férfi); 1,4 (nő)
  • Életkor: >= 16 év; Maximális szérum kreatinin (mg/dL): 1,7 (férfi); 1,4 (nő)
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált vagy teljes összeg) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az életkor szerint
• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) =< 135 U/L. Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L
• A görcsrohamos betegségben szenvedő betegek bevonhatók, ha görcsoldó szereket szednek, és jól kontrollált állapotban vannak, amint azt a megelőző 7 napban nem növelte a rohamok gyakorisága. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepelt, de nem szedtek görcsoldó szereket, az elmúlt 3 hónapban nem fordult elő roham
• Az idegrendszeri rendellenességek (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verzió [v]5) az előző terápia eredményeként =< 2-es fokozatúnak kell lenniük, a csökkent ínreflex (DTR) kivételével. A DTR bármely fokozata támogatható

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, amint azt az állat/ember vizsgálatok során tapasztalták, VAGY mert még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról. A posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények nem vehetnek részt, kivéve, ha beleegyeztek abba, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, beleértve az orvosilag elfogadott akadályt vagy fogamzásgátló módszert (pl. férfi vagy női óvszer) a vizsgálat időtartama alatt és 3 hónap + 2 hónapig. nap a hímeknél és 6 hónap + 2 nap a nőstényeknél a BAY 1895344 (elimusertib) utolsó adagjának beadása után. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női betegek nem szoptathatnak a kezelés alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 4 hónapig
• Kortikoszteroidok: Azok a kortikoszteroidokat kapó betegek, akik a felvételt megelőzően legalább 7 napig nem kaptak stabil vagy csökkenő dózisú kortikoszteroidot, nem vehetők igénybe. Ha a korábbi kezeléssel összefüggő immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, >= 14 napnak kell eltelnie az utolsó kortikoszteroid adag óta
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak erre
• Azok a betegek, akik csontvelő-transzplantáció után ciklosporint, takrolimuszt vagy más szereket kapnak a graft-versus-host betegség megelőzésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek erős CYP3A4 induktorok vagy gátlók, nem vehetők igénybe. A CYP3A4 erős induktorai vagy inhibitorai kerülendők a felvételt megelőző 14 naptól a vizsgálat végéig. Az érzékeny vagy szűk terápiás tartományú CYP3A4 szubsztrátoknak tekintett gyógyszerek kerülendők a protokollterápia időtartama alatt.
• Dedikált központi idegrendszeri képalkotás nem szükséges, de a jelenlegi aktív központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegeket, akár tünetileg, akár véletlenül fedezték fel klinikai tünetek nélkül, kizárják a vizsgálatból.
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak erre
• Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem vehetők igénybe
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgáló véleménye szerint nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.