Elimusertib för behandling av återfallande eller refraktära fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Del A: Patienter mellan >= 12 månader och < 18 år

• Del B:

  • Patienter mellan >= 12 månader och =< 30 år för fas 2 expansionskohorter för både EWS och PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Patienter mellan >= 12 månader och =< 21 år för fas 2 DDR expansionskohorten

    • Fas 2-kohorterna kommer initialt att öppna samtidigt med Fas 1-delen men kommer endast att registrera patienter som är minst 18 år gamla. Patienter < 18 år kommer att inkluderas i fas 2-kohorterna först efter att RP2D/MTD har uppskattats i fas 1-delen
• Alla patienter för både del A och B måste ha en minsta kroppsyta (BSA) >= 0,74 m^2
• Alla patienter för både del A och B måste ha förmågan att svälja BAY 1895344 (elimusertib) tabletter intakta
• Patienter med återkommande eller refraktära solida tumörer. Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall

• Del A: Alla (icke-CNS primära) solida tumördiagnoser inklusive lymfom som uppfyller ett av följande kriterier:

  • Varje Ewing-sarkom (enbart histologisk bekräftelse är adekvat) eller någon EWS-fusionspositiv solid tumör (dvs. inklusive relaterade Ewings familj av tumörer med EWS-fusioner såsom EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)
  • Alveolärt rabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusionen. Detta inkluderar inte PAX7-FOXO1 eller andra varianter av fusionsARMS. Observera att en FISK som visar FOXO1 breakapart INTE räcker för att vara berättigad till denna kohort eftersom den inte kan skilja mellan FOXO1 partner
  • Alla (icke-CNS primära) solida tumörer inklusive lymfom med inaktiverande förändringar av någon av DNA Damage Repair (DDR) generna: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2

• Del B: Alla (icke-CNS primära) solida tumördiagnoser inklusive lymfom som uppfyller ett av följande kriterier:

  • B1, EWS-kohort:

    • Varje Ewing-sarkom (enbart histologisk bekräftelse är adekvat) eller någon EWS-fusionspositiv solid tumör (dvs. inklusive relaterade Ewings familj av tumörer med EWS-fusioner såsom EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS Kohort:

    • Alveolärt rabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusionen. Detta inkluderar inte PAX7-FOXO1 eller andra varianter av fusionsARMS. Observera att en FISK som visar FOXO1 breakapart INTE räcker för att vara berättigad till denna kohort eftersom den inte kan skilja mellan FOXO1 partner

  • B3, DDR icke-statistisk kohort:

    • Alla (icke-CNS primära) solida tumörer inklusive lymfom med inaktiverande förändringar av någon av DNA Damage Repair (DDR) generna: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2
• Alla gener på DDR-panelen är kommenterade med OncoKB, en kunskapsbas för precision onkologi som är allmänt tillgänglig här: https://www.oncokb.org/. Ändringar som kategoriseras antingen "onkogena" eller "sannolikt onkogena" skulle anses vara tillräckliga för berättigande till antingen fas 1- eller fas 2-delarna av denna studie. Ändringar som inte är annoterade i OncoKB kommer att behöva granskas med lokalt kvalificerade experter inom molekylär patologi, till exempel via en etablerad molekylär tumörtavla, för att fastställa den sannolika onkogeniciteten OCH kommer att kräva godkännande av studieordföranden, Dr. Michael Ortiz. Om sådana experter inte finns tillgängliga vid någon institution kommer studieordföranden att granska
• I de fall där flera mutationer är närvarande eller flera prover är tillgängliga, antingen på olika platser eller olika tidpunkter, anses närvaron av en enda kvalificerande genomisk förändring i något av dessa prover vara tillräcklig för kvalificering för fas 2-delarna av denna studie
• Kvalificerande avvikelser måste detekteras i antingen DNA eller ribonukleinsyra (RNA) i vilket tumörvävnadsprov som helst (dvs. detektion av en variant på cirkulerande tumör-DNA/RNA är inte tillräcklig för att kvalificera sig med en somatisk (och/eller könslinje) mutationstestmetod med antingen en riktad panel eller hel exom/genomsekvensering i samband med en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) )-certifierad laboratoriemiljö. Alla CLIA-certifierade laboratorier är tillåtna att använda
• Del A: Patienter måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Del B (1, 2, 3): Patienter måste ha mätbar sjukdom
• Patienter med en tidigare historia av CNS-metastaser kan anmäla sig till studien förutsatt att det inte finns några aktuella bevis för aktiv sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen
• Patientens aktuella sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet
• Patienterna måste ha en prestationsstatus som motsvarar Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2. Använd Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 50 % för patienter =< 16 år . Observera att neurologiska brister hos patienter med tumörer som tidigare har metastaserat till CNS (eller andra icke-onkologiska orsaker) måste ha varit stabila i minst 7 dagar före studieregistreringen. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning. Om efter den erforderliga tidsramen, de numeriska behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier, anses patienten ha återhämtat sig adekvat

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva: >= 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea)
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t.ex. inte associerade med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]): >= 7 dagar efter den sista dosen av medlet
  • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Kortikosteroider: Om de används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: >= 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter avslutad interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)

  • Stamcellsinfusioner (med eller utan strålning från hela kroppen [TBI]):

    • Allogen (icke-autolog) benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller någon stamcellsinfusion inklusive donatorlymfocytinfusioner (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dagar efter infusion och inga tecken på transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)
    • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: >= 30 dagar
  • Cellterapi: >= 42 dagar efter fullbordandet av någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • Strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 150 dagar efter TBI, kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning (BM).
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I MIBG): >= 42 dagar efter systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Studiespecifik tidigare terapi: Patienter får inte ha fått tidigare exponering för BAY 1895344 (elimusertib) eller några andra specifika ATR-hämmare inklusive berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774, och -3500. Behandling med andra DNA-skadereparationshämmare som inte specifikt hämmar ATR (t.ex. PARP-hämmare, WEE1-hämmare, CHEK1-hämmare, etc.) utesluter dem inte från valbarhet i denna studie

• För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan

  • Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/ul

• För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan

  • Trombocytantal >= 100 000/uL (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)

• För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan

  • Hemoglobin >= 8,0 g/dL vid baslinjen (kan få transfusioner av röda blodkroppar [RBC])
• Patienter med känd eller möjlig benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier förutsatt att de uppfyller blodvärdena i ovanstående inklusionskriterier (kan få transfusioner förutsatt att de inte är kända för att vara refraktära mot transfusioner av röda blodkroppar eller blodplättar). Dessa patienter kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet. Minst 5 av varje kohort på 6 patienter måste kunna utvärderas för hematologisk toxicitet för dosökningsdelen av studien. Om dosbegränsande hematologisk toxicitet observeras, måste alla efterföljande inskrivna patienter kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet

• Serumkreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett kreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder: 1 till < 2 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man); 0,6 (kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man); 0,8 (kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man); 1 (kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man); 1.2 (kvinna)
  • Ålder: 13 till < 16 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man); 1,4 (kvinna)
  • Ålder: >= 16 år; Maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man); 1,4 (kvinna)
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat eller totalt) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 135 U/L. För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L
• Patienter med anfallsstörning kan inkluderas om de får antikonvulsiva och välkontrollerade, vilket framgår av ingen ökning av anfallsfrekvensen under de senaste 7 dagarna. För patienter med anamnes på anfall men inte på antikonvulsiva medel, inga anfall under de senaste 3 månaderna
• Störningar i nervsystemet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) till följd av tidigare behandling måste vara =< grad 2, med undantag för minskad senreflex (DTR). Alla betyg av DTR är kvalificerade

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar som setts i djur-/människastudier, ELLER eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humant foster eller teratogena toxiciteter. Graviditetstest måste tas på flickor som är postmenarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda två effektiva preventivmetoder, inklusive en medicinskt accepterad barriär eller preventivmetod (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens varaktighet och i 3 månader + 2 dagar för män och 6 månader + 2 dagar för kvinnor efter att ha fått den sista dosen av BAY 1895344 (elimusertib) i studien. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel. Kvinnliga patienter får inte amma under behandlingen och förrän 4 månader efter sista studieläkemedlets administrering
• Kortikosteroider: Patienter som får kortikosteroider som inte har tagit en stabil eller minskande dos av kortikosteroider i minst 7 dagar före inskrivningen är inte berättigade. Om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte behöriga
• Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade
• Patienter som får ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att förhindra graft-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation är inte berättigade till denna studie
• Patienter som för närvarande får läkemedel som är starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 är inte berättigade. Starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 bör undvikas från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien. Läkemedel som anses vara känsliga eller CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt område bör undvikas under protokollbehandlingens varaktighet
• Dedikerad CNS-avbildning krävs inte men patienter med nuvarande aktiva CNS-metastaser, oavsett om de är symtomatiska eller upptäcks tillfälligt utan kliniska symtom, kommer att uteslutas från studiedeltagandet
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga
• Patienter som tidigare har fått en solid organtransplantation är inte berättigade
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade