Elimusertib voor de behandeling van recidiverende of refractaire solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Deel A: Patiënten tussen >= 12 maanden en < 18 jaar

• Deel B:

  • Patiënten tussen >= 12 maanden en =< 30 jaar oud voor de fase 2-expansiecohorten voor zowel EWS als PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Patiënten tussen >= 12 maanden en =< 21 jaar oud voor het fase 2 DDR-expansiecohort

    • De Fase 2-cohorten zullen aanvankelijk gelijktijdig met het Fase 1-gedeelte worden geopend, maar zullen alleen patiënten van ten minste 18 jaar inschrijven. Patiënten jonger dan 18 jaar worden pas opgenomen in de fase 2-cohorten nadat de RP2D/MTD is geschat in het fase 1-gedeelte
• Alle patiënten voor zowel deel A als deel B moeten een minimaal lichaamsoppervlak (BSA) >= 0,74 m^2 hebben
• Alle patiënten voor zowel deel A als deel B moeten BAY 1895344 (elimusertib) tabletten intact kunnen doorslikken
• Patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren. Patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de oorspronkelijke diagnose of terugval

• Deel A: Elke (niet-CZS-primaire) solide tumordiagnose inclusief lymfoom die aan een van de volgende criteria voldoet:

  • Elk Ewing-sarcoom (alleen histologische bevestiging is voldoende) of elke EWS-fusie-positieve solide tumor (d.w.z. inclusief verwante Ewing's familie van tumoren met EWS-fusies zoals EWS-WT1, EWS-ATF1, enz.)
  • Alveolair rabdomyosarcoom (ARMS) met de PAX3-FOXO1-fusie. Dit omvat niet PAX7-FOXO1 of andere variant fusion ARMS. Houd er rekening mee dat een FISH die FOXO1-breakapart laat zien NIET voldoende is om in aanmerking te komen voor dit cohort, aangezien het geen onderscheid kan maken tussen FOXO1-partners
  • Elke (niet-CZS primaire) solide tumor inclusief lymfoom met inactiverende veranderingen van een van de DNA Damage Repair (DDR) genen: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 of XRCC2

• Deel B: Elke (niet-CZS-primaire) solide tumordiagnose inclusief lymfoom die aan een van de volgende criteria voldoet:

  • B1, EWS-cohort:

    • Elk Ewing-sarcoom (alleen histologische bevestiging is voldoende) of elke EWS-fusie-positieve solide tumor (d.w.z. inclusief verwante Ewing's familie van tumoren met EWS-fusies zoals EWS-WT1, EWS-ATF1, enz.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS-cohort:

    • Alveolair rabdomyosarcoom (ARMS) met de PAX3-FOXO1-fusie. Dit omvat niet PAX7-FOXO1 of andere variant fusion ARMS. Houd er rekening mee dat een FISH die FOXO1-breakapart laat zien NIET voldoende is om in aanmerking te komen voor dit cohort, aangezien het geen onderscheid kan maken tussen FOXO1-partners

  • B3, DDR Niet-statistisch cohort:

    • Elke (niet-CZS primaire) solide tumor inclusief lymfoom met inactiverende veranderingen van een van de DNA Damage Repair (DDR) genen: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 of XRCC2
• Alle genen op het DDR-paneel zijn geannoteerd met OncoKB, een kennisbank over precisie-oncologie die hier openbaar beschikbaar is: https://www.oncokb.org/. Wijzigingen die zijn gecategoriseerd als 'Oncogeen' of 'Waarschijnlijk oncogeen' zouden voldoende worden geacht om in aanmerking te komen voor fase 1- of fase 2-gedeelten van dit onderzoek. Wijzigingen die niet in OncoKB zijn geannoteerd, moeten worden beoordeeld met lokaal gekwalificeerde experts op het gebied van moleculaire pathologie, bijvoorbeeld via een gevestigde commissie voor moleculaire tumoren, om de waarschijnlijke oncogeniciteit te bepalen EN hebben goedkeuring nodig van de studievoorzitter, Dr. Michael Ortiz. Als dergelijke experts bij geen enkele instelling aanwezig zijn, toetst de studievoorzitter
• In gevallen waarin meerdere mutaties aanwezig zijn of meerdere monsters beschikbaar zijn, op verschillende locaties of op verschillende tijdstippen, wordt de aanwezigheid van een enkele kwalificerende genomische wijziging in een van die monsters voldoende geacht om in aanmerking te komen voor de fase 2-gedeelten van dit onderzoek.
• Kwalificerende afwijkingen moeten worden gedetecteerd in DNA of ribonucleïnezuur (RNA) in elk tumorweefselmonster (d.w.z. detectie van een variant op circulerend tumor-DNA/RNA is niet voldoende om in aanmerking te komen) met behulp van een somatische (en/of kiembaan) mutatietestbenadering met ofwel een gericht panel of volledige exoom-/genoomsequencing in de context van een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA )-gecertificeerde laboratoriumomgeving. Elk CLIA-gecertificeerd laboratorium kan worden gebruikt
• Deel A: Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben
• Deel B (1, 2, 3): Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen kunnen zich inschrijven voor de studie, op voorwaarde dat er geen actueel bewijs is van actieve ziekte op het moment van inschrijving
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven
• Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-scores van 0, 1 of 2. Gebruik Karnofsky >= 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky >= 50% voor patiënten =< 16 jaar . Merk op dat neurologische tekorten bij patiënten met tumoren die eerder waren uitgezaaid naar het CZS (of andere niet-oncologische redenen) stabiel moeten zijn geweest gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voorafgaand aan inschrijving voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie. Als na het vereiste tijdsbestek aan de numerieke geschiktheidscriteria is voldaan, bijvoorbeeld de criteria voor het bloedbeeld, wordt de patiënt geacht voldoende hersteld te zijn

  • Cytotoxische chemotherapie of andere antikankermiddelen waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn: >= 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitroso-urea)
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn (bijv. niet geassocieerd met een verlaagd aantal bloedplaatjes of het absolute aantal neutrofielen [ANC]): >= 7 dagen na de laatste dosis van het middel
  • Antilichamen: er moeten >= 21 dagen zijn verstreken na de infusie van de laatste dosis antilichaam en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie moet zijn hersteld tot graad =< 1
  • Corticosteroïden: indien gebruikt om immuunbijwerkingen die verband houden met eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
  • Hematopoëtische groeifactoren: >= 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. pegfilgrastim) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden langer dan 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): >= 21 dagen na voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren)

  • Stamcelinfusies (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]):

    • Allogene (niet-autologe) beenmerg- of stamceltransplantatie, of elke stamcelinfusie inclusief donorlymfocyteninfusies (DLI) of boostinfusie: >= 84 dagen na infusie en geen bewijs van graft-versus-hostziekte (GVHD)
    • Autologe stamcelinfusie inclusief boostinfusie: >= 30 dagen
  • Cellulaire therapie: >= 42 dagen na voltooiing van elk type cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, natural killer [NK]-cellen, dendritische cellen, enz.)
  • Bestralingstherapie (XRT)/externe bestraling inclusief protonen: >= 14 dagen na lokale XRT; >= 150 dagen na TBI, craniospinale XRT of bij bestraling tot >= 50% van het bekken; >= 42 dagen indien andere substantiële beenmergbestraling (BM).
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam, 131I MIBG): >= 42 dagen na systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Studiespecifieke eerdere therapie: Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan BAY 1895344 (elimusertib) of andere specifieke ATR-remmers, waaronder berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 en RP -3500. Behandeling met andere DNA-schadeherstelremmers die ATR niet specifiek remmen (bijv. PARP-remmers, WEE1-remmers, CHEK1-remmers, enz.) sluit niet uit dat ze in aanmerking komen voor deze studie

• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg

  • Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/uL

• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg

  • Aantal bloedplaatjes >= 100.000/uL (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)

• Voor patiënten met solide tumoren zonder bekende betrokkenheid van het beenmerg

  • Hemoglobine >= 8,0 g/dL bij aanvang (kan transfusies van rode bloedcellen [RBC] krijgen)
• Patiënten met een bekende of mogelijke metastatische aandoening in het beenmerg komen in aanmerking voor onderzoek op voorwaarde dat ze voldoen aan de bloedtellingen in bovenstaande inclusiecriteria (kunnen transfusies krijgen op voorwaarde dat niet bekend is dat ze ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes). Deze patiënten kunnen niet worden beoordeeld op hematologische toxiciteit. Ten minste 5 van elk cohort van 6 patiënten moeten evalueerbaar zijn op hematologische toxiciteit voor het dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek. Als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, moeten alle volgende geïncludeerde patiënten beoordeeld kunnen worden op hematologische toxiciteit

• Serumcreatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een creatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (mannelijk); 0,6 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (mannelijk); 0,8 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (mannelijk); 1 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (mannelijk); 1.2 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: >= 16 jaar; Maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd of totaal) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L. Voor dit onderzoek is de ULN voor SGPT 45 U/L
• Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als ze anticonvulsiva gebruiken en goed onder controle zijn, zoals blijkt uit het feit dat de frequentie van aanvallen in de voorgaande 7 dagen niet is toegenomen. Voor patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen maar die geen anticonvulsiva gebruiken, geen epileptische aanvallen in de afgelopen 3 maanden
• Zenuwstelselaandoeningen (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v]5) als gevolg van eerdere therapie moeten =< graad 2 zijn, met uitzondering van verminderde peesreflex (DTR). Elke graad van DTR komt in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet deelnemen aan dit onderzoek vanwege de risico's van foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dier-/mensstudies, OF omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstesten moeten worden afgenomen bij meisjes die postmenarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder een medisch aanvaarde barrière- of anticonceptiemethode (bijv. condoom voor mannen of vrouwen) voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden + 2 dagen voor mannen en 6 maanden + 2 dagen voor vrouwen na ontvangst van de laatste dosis BAY 1895344 (elimusertib) in het onderzoek. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling en tot 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen en die gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving geen stabiele of afnemende dosis corticosteroïden hebben gebruikt, komen niet in aanmerking. Indien gebruikt om immuunbijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie te wijzigen, moeten >= 14 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis corticosteroïden
• Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die momenteel andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die ciclosporine, tacrolimus of andere middelen krijgen om graft-versus-hostziekte na beenmergtransplantatie te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie
• Patiënten die momenteel geneesmiddelen krijgen die sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Sterke inductoren of remmers van CYP3A4 dienen te worden vermeden vanaf 14 dagen voorafgaand aan inschrijving tot het einde van het onderzoek. Geneesmiddelen die worden beschouwd als gevoelige of CYP3A4-substraten met een smal therapeutisch bereik, moeten worden vermeden gedurende de protocoltherapie
• Specifieke CZS-beeldvorming is niet vereist, maar patiënten met huidige actieve CZS-metastasen, hetzij symptomatisch of incidenteel ontdekt zonder klinische symptomen, zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek
• Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek, komen niet in aanmerking