Elimusertib para el tratamiento de tumores sólidos en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• Parte A: Pacientes entre >= 12 meses y < 18 años de edad

• Parte B:

  • Pacientes entre >= 12 meses y =< 30 años de edad para las cohortes de expansión de fase 2 para EWS y PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pacientes entre >= 12 meses y =< 21 años de edad para la cohorte de expansión de DDR de fase 2

    • Las cohortes de la Fase 2 se abrirán inicialmente al mismo tiempo que la parte de la Fase 1, pero solo inscribirán a pacientes de al menos 18 años de edad. Los pacientes < 18 años de edad se incluirán en las cohortes de la Fase 2 solo después de que se haya estimado el RP2D/MTD en la parte de la Fase 1
• Todos los pacientes de las Partes A y B deben tener un área de superficie corporal mínima (BSA) >= 0,74 m^2
• Todos los pacientes de las Partes A y B deben tener la capacidad de tragar las tabletas BAY 1895344 (elimusertib) intactas
• Pacientes con tumores sólidos recurrentes o refractarios. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída

• Parte A: cualquier diagnóstico de tumor sólido (primario no del SNC), incluido el linfoma, que cumpla con uno de los siguientes criterios:

  • Cualquier sarcoma de Ewing (la confirmación histológica por sí sola es adecuada) o cualquier tumor sólido con fusión EWS positiva (es decir, incluida la familia de tumores de Ewing relacionados con fusiones de EWS como EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)
  • Rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) con la fusión PAX3-FOXO1. Esto no incluye PAX7-FOXO1 u otras variantes de ARMS de fusión. Tenga en cuenta que un FISH que muestre el desglose de FOXO1 NO es suficiente para la elegibilidad en esta cohorte, ya que no puede distinguir entre los socios de FOXO1
  • Cualquier tumor sólido (primario no del SNC), incluido el linfoma con alteraciones inactivantes de cualquiera de los genes de reparación de daños en el ADN (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 o XRCC2

• Parte B: cualquier diagnóstico de tumor sólido (primario no del SNC), incluido el linfoma, que cumpla con uno de los siguientes criterios:

  • B1, cohorte EWS:

    • Cualquier sarcoma de Ewing (la confirmación histológica por sí sola es adecuada) o cualquier tumor sólido con fusión EWS positiva (es decir, incluida la familia de tumores de Ewing relacionados con fusiones de EWS como EWS-WT1, EWS-ATF1, etc.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMAS Cohorte:

    • Rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) con la fusión PAX3-FOXO1. Esto no incluye PAX7-FOXO1 u otras variantes de ARMS de fusión. Tenga en cuenta que un FISH que muestre el desglose de FOXO1 NO es suficiente para la elegibilidad en esta cohorte, ya que no puede distinguir entre los socios de FOXO1

  • B3, DDR Cohorte no estadística:

    • Cualquier tumor sólido (primario no del SNC), incluido el linfoma con alteraciones inactivantes de cualquiera de los genes de reparación de daños en el ADN (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 o XRCC2
• Todos los genes en el panel DDR están anotados con OncoKB, una base de conocimiento de oncología de precisión que está disponible públicamente aquí: https://www.oncokb.org/. Las alteraciones que se clasifican como 'oncogénicas' o 'probablemente oncogénicas' se considerarían suficientes para la elegibilidad en las porciones de la fase 1 o la fase 2 de este estudio. Las alteraciones que no están anotadas en OncoKB deberán revisarse con expertos locales calificados en patología molecular, como a través de una junta de tumores moleculares establecida, para determinar la probable oncogenicidad Y requerirán la aprobación del presidente del estudio, el Dr. Michael Ortiz. Si dichos expertos no están disponibles en ninguna institución, el presidente del estudio revisará
• En los casos en que haya múltiples mutaciones o múltiples muestras disponibles, ya sea en diferentes lugares o en diferentes momentos, la presencia de una sola alteración genómica calificada en cualquiera de esas muestras se considerará suficiente para la elegibilidad en las partes de la fase 2 de este estudio.
• Las aberraciones que califican deben detectarse en el ADN o en el ácido ribonucleico (ARN) en cualquier muestra de tejido tumoral (es decir, la detección de una variante en el ADN/ARN tumoral circulante no es suficiente para calificar) utilizando un enfoque de pruebas mutacionales somáticas (y/o de línea germinal) con un panel específico o secuenciación del exoma/genoma completo en el contexto de las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA ) entorno de laboratorio certificado. Cualquier laboratorio certificado por CLIA es aceptable para usar
• Parte A: los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable
• Parte B (1, 2, 3): los pacientes deben tener una enfermedad medible
• Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC pueden inscribirse en el estudio siempre que no haya evidencia actual de enfermedad activa en el momento de la inscripción.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky >= 50 % para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 % para pacientes = < 16 años . Tenga en cuenta que los déficits neurológicos en pacientes con tumores previamente metastásicos en el SNC (u otras razones no oncológicas) deben haber sido estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos que se sabe que son mielosupresores: >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluidas las infusiones de linfocitos de donantes (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 30 días
  • Terapia celular: >= 42 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, 131I MIBG): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Terapia previa específica del estudio: los pacientes no deben haber recibido exposición previa a BAY 1895344 (elimusertib) ni a ningún otro inhibidor ATR específico, incluidos berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 y RP -3500. El tratamiento con otros inhibidores de la reparación del daño del ADN que no inhiben específicamente la ATR (p. inhibidores de PARP, inhibidores de WEE1, inhibidores de CHEK1, etc.) no los excluye de la elegibilidad en este estudio

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/uL

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea

  • Recuento de plaquetas >= 100 000/uL (transfusión independiente, definida como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)

• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea

  • Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [RBC])
• Los pacientes con enfermedad metastásica de médula ósea conocida o posible serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos en los criterios de inclusión anteriores (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables por toxicidad hematológica para la parte de aumento de dosis del estudio. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos subsiguientes deben ser evaluables para toxicidad hematológica

• Aclaramiento de creatinina sérica o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre); 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • Edad: >= 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada o total) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 135 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados, como lo demuestra la ausencia de un aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores. Para pacientes con antecedentes de convulsiones pero sin anticonvulsivos, sin convulsiones en los últimos 3 meses
• Los trastornos del sistema nervioso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]5) resultantes de una terapia previa deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio y durante 3 meses + 2 días para los machos y 6 meses + 2 días para las hembras después de recibir la última dosis de BAY 1895344 (elimusertib) en el estudio. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad. Las pacientes mujeres no deben amamantar durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
• Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides que no han estado en una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que actualmente reciben medicamentos que son inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. Se deben evitar los inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Los medicamentos que se consideran sustratos de CYP3A4 sensibles o de rango terapéutico estrecho deben evitarse durante la duración de la terapia del protocolo.
• No se requieren imágenes específicas del SNC, pero los pacientes con metástasis activa actual del SNC, ya sea sintomática o descubierta incidentalmente sin síntomas clínicos, serán excluidos de la participación en el estudio.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.