Elimusertib pro léčbu recidivujících nebo refrakterních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Část A: Pacienti ve věku >= 12 měsíců až < 18 let

• Část B:

  • Pacienti ve věku >= 12 měsíců a =< 30 let pro expanzní kohorty fáze 2 pro EWS i PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pacienti ve věku >= 12 měsíců a =< 21 let pro kohortu expanze DDR fáze 2

    • Kohorty fáze 2 se zpočátku otevřou současně s částí fáze 1, ale budou zařazovat pouze pacienty ve věku alespoň 18 let. Pacienti mladší 18 let budou zahrnuti do kohort fáze 2 až poté, co bude RP2D/MTD odhadnuta v části fáze 1
• Všichni pacienti pro část A i B musí mít minimální tělesný povrch (BSA) >= 0,74 m^2
• Všichni pacienti pro obě části A i B musí mít schopnost polykat tablety BAY 1895344 (elimusertib) neporušené
• Pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory. Pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu

• Část A: Jakákoli diagnóza (mimo CNS primární) solidní nádor včetně lymfomu, která splňuje jedno z následujících kritérií:

  • Jakýkoli Ewingův sarkom (stačí pouze histologické potvrzení) nebo jakýkoli solidní nádor pozitivní na EWS-fúzi (tj. včetně příbuzné Ewingovy rodiny nádorů s fúzemi EWS, jako je EWS-WT1, EWS-ATF1 atd.)
  • Alveolární rhabdomyosarkom (ARMS) s fúzí PAX3-FOXO1. To nezahrnuje PAX7-FOXO1 nebo jinou variantu fúzních ARMS. Vezměte prosím na vědomí, že RYBY vykazující oddělení FOXO1 NESTAČÍ pro zařazení do této kohorty, protože nedokáže rozlišit mezi partnery FOXO1
  • Jakýkoli (primární) solidní nádor mimo CNS včetně lymfomu s inaktivujícími změnami kteréhokoli z genů pro opravu poškození DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 nebo XRCC2

• Část B: Jakákoli diagnóza (mimo CNS primární) solidní nádor včetně lymfomu, která splňuje jedno z následujících kritérií:

  • B1, kohorta EWS:

    • Jakýkoli Ewingův sarkom (stačí pouze histologické potvrzení) nebo jakýkoli solidní nádor pozitivní na EWS-fúzi (tj. včetně příbuzné Ewingovy rodiny nádorů s fúzemi EWS, jako je EWS-WT1, EWS-ATF1 atd.)

  • B2, kohorta PAX3-FOXO1 ARMS:

    • Alveolární rhabdomyosarkom (ARMS) s fúzí PAX3-FOXO1. To nezahrnuje PAX7-FOXO1 nebo jinou variantu fúzních ARMS. Vezměte prosím na vědomí, že RYBY vykazující oddělení FOXO1 NESTAČÍ pro zařazení do této kohorty, protože nedokáže rozlišit mezi partnery FOXO1

  • B3, nestatistická kohorta DDR:

    • Jakýkoli (primární) solidní nádor mimo CNS včetně lymfomu s inaktivujícími změnami kteréhokoli z genů pro opravu poškození DNA (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 nebo XRCC2
• Všechny geny na panelu DDR jsou označeny OncoKB, přesnou onkologickou znalostní bází, která je veřejně dostupná zde: https://www.oncokb.org/. Změny, které jsou kategorizovány buď jako „onkogenní“ nebo „pravděpodobně onkogenní“, by byly považovány za dostatečné pro způsobilost pro fázi 1 nebo fázi 2 této studie. Změny, které nejsou anotovány v OncoKB, budou muset být přezkoumány s místně kvalifikovanými odborníky na molekulární patologii, například prostřednictvím zavedeného výboru pro molekulární nádory, aby se určila pravděpodobná onkogenicita A budou vyžadovat schválení vedoucím studie, Dr. Michaelem Ortizem. Pokud takoví odborníci nejsou k dispozici v žádné instituci, přezkoumá je vedoucí studie
• V případech, kdy je přítomno více mutací nebo je k dispozici více vzorků, buď na různých místech nebo v různých okamžicích, bude přítomnost jediné kvalifikující genomické změny v kterémkoli z těchto vzorků považována za dostatečnou pro způsobilost pro části fáze 2 této studie.
• Kvalifikační aberace musí být detekovány buď v DNA nebo ribonukleové kyselině (RNA) v jakémkoli vzorku nádorové tkáně (tj. detekce varianty na cirkulující nádorové DNA/RNA není dostatečná pro kvalifikaci) pomocí přístupu k testování somatických (a/nebo zárodečných) mutací buď s cíleným panelem, nebo sekvenováním celého exomu/genomu v kontextu změn klinické laboratoře (CLIA) )-certifikované laboratorní zařízení. K použití je přijatelná jakákoli laboratoř certifikovaná CLIA
• Část A: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Část B (1, 2, 3): Pacienti musí mít měřitelné onemocnění
• Pacienti s předchozí anamnézou metastáz do CNS se mohou zapsat do studie za předpokladu, že v době zařazení nejsou žádné známky aktivního onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 % pro pacienty =< 16 let věku . Všimněte si, že neurologické deficity u pacientů s nádory dříve metastatickými do CNS (nebo z jiných neonkologických důvodů) musí být stabilní alespoň 7 dní před zařazením do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná léčiva známá jako myelosupresivní: >= 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud předcházela nitrosomočovina)
  • Protirakovinná léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): >= 7 dní po poslední dávce léčiva
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastimu) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  • Infuze kmenových buněk (s celotělovým ozářením nebo bez něj [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 30 dní
  • Buněčná terapie: >= 42 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radiační terapie (XRT)/ozařování zevním svazkem včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131I MIBG): >= 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii
  • Předchozí léčba specifická pro studii: Pacienti nesmějí být předtím vystaveni BAY 1895344 (elimusertib) nebo jiným specifickým inhibitorům ATR včetně berzosertibu (M6620, VX-970), ceralasertibu (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 a RP -3500. Léčba jinými inhibitory opravy poškození DNA, které specificky neinhibují ATR (např. Inhibitory PARP, inhibitory WEE1, inhibitory CHEK1 atd.) je nevylučuje z účasti v této studii

• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul

• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně

  • Počet krevních destiček >= 100 000/ul (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)

• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně

  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl na začátku (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])
• Pacienti se známým nebo možným metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí ke studii za předpokladu, že splní krevní obraz podle výše uvedených kritérií pro zařazení (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček). U těchto pacientů nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu. Alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů musí být hodnotitelných na hematologickou toxicitu pro část studie s eskalací dávky. Je-li pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita hodnotitelná u všech dalších zařazených pacientů

• Clearance kreatininu v séru nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk: 1 až < 2 roky; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,6 (muži); 0,6 (samice)
  • Věk: 2 až < 6 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži); 0,8 (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži); 1 (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)
  • Věk: >= 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)
• Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného nebo celkového) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni, jak dokazuje, že v předchozích 7 dnech nedošlo ke zvýšení frekvence záchvatů. U pacientů s anamnézou záchvatů, ale ne na antikonvulzivech, žádný záchvat v posledních 3 měsících
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]5) vyplývající z předchozí léčby musí být =< stupeň 2, s výjimkou sníženého šlachového reflexu (DTR). Jakýkoli stupeň DTR je způsobilý

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech, NEBO protože dosud nejsou dostupné informace týkající se toxicity lidského plodu nebo teratogenní toxicity. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou účinných metod antikoncepce, včetně lékařsky uznávané bariérové ​​nebo antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců + 2 dny pro muže a 6 měsíců + 2 dny pro ženy po podání poslední dávky BAY 1895344 (elimusertib) ve studii. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti. Pacientky nesmějí během léčby a do 4 měsíců po posledním podání studovaného léku kojit
• Kortikosteroidy: Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dní před zařazením do studie, nejsou způsobilí. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří v současné době užívají léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, nejsou způsobilí. Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 by se neměly používat 14 dní před zařazením do studie do konce studie. Léky, které jsou považovány za citlivé substráty CYP3A4 nebo s úzkým terapeutickým rozsahem, by se neměly používat po dobu trvání protokolární terapie
• Vyhrazené zobrazení CNS není vyžadováno, ale pacienti se současnými aktivními metastázami CNS, ať už symptomatickými nebo náhodně objevenými bez klinických příznaků, budou z účasti ve studii vyloučeni
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí