Elimusertib per il trattamento dei tumori solidi recidivanti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Parte A: Pazienti di età compresa tra >= 12 mesi e < 18 anni

• Parte B:

  • Pazienti di età compresa tra >= 12 mesi e =< 30 anni per le coorti di espansione di fase 2 sia per EWS che per PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Pazienti di età compresa tra >= 12 mesi e =< 21 anni per la coorte di espansione DDR di fase 2

    • Le coorti di Fase 2 si apriranno inizialmente in concomitanza con la porzione di Fase 1, ma arruoleranno solo pazienti di almeno 18 anni di età. I pazienti < 18 anni di età saranno inclusi nelle coorti di Fase 2 solo dopo che il RP2D/MTD sarà stato stimato nella porzione di Fase 1
• Tutti i pazienti per entrambe le parti A e B devono avere una superficie corporea minima (BSA) >= 0,74 m^2
• Tutti i pazienti per entrambe le Parti A e B devono avere la capacità di deglutire le compresse di BAY 1895344 (elimusertib) intatte
• Pazienti con tumori solidi ricorrenti o refrattari. I pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva

• Parte A: Qualsiasi diagnosi di tumore solido (non primario del SNC), incluso il linfoma, che soddisfi uno dei seguenti criteri:

  • Qualsiasi sarcoma di Ewing (la sola conferma istologica è adeguata) o qualsiasi tumore solido positivo alla fusione EWS (es. inclusa la famiglia di tumori di Ewing correlata con fusioni EWS come EWS-WT1, EWS-ATF1, ecc.)
  • Rabdomiosarcoma alveolare (ARMS) con fusione PAX3-FOXO1. Questo non include PAX7-FOXO1 o altre armi di fusione varianti. Si prega di notare che un FISH che mostra la separazione di FOXO1 NON è sufficiente per l'idoneità a questa coorte poiché non è in grado di distinguere tra partner FOXO1
  • Qualsiasi tumore solido (non primario al SNC) compreso il linfoma con alterazioni inattivanti di uno qualsiasi dei geni DNA Damage Repair (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 o XRCC2

• Parte B: qualsiasi diagnosi di tumore solido (non primario del sistema nervoso centrale) compreso il linfoma che soddisfi uno dei seguenti criteri:

  • B1, coorte EWS:

    • Qualsiasi sarcoma di Ewing (la sola conferma istologica è adeguata) o qualsiasi tumore solido positivo alla fusione EWS (es. inclusa la famiglia di tumori di Ewing correlata con fusioni EWS come EWS-WT1, EWS-ATF1, ecc.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS Coorte:

    • Rabdomiosarcoma alveolare (ARMS) con fusione PAX3-FOXO1. Questo non include PAX7-FOXO1 o altre armi di fusione varianti. Si prega di notare che un FISH che mostra la separazione di FOXO1 NON è sufficiente per l'idoneità a questa coorte poiché non è in grado di distinguere tra partner FOXO1

  • B3, coorte non statistica DDR:

    • Qualsiasi tumore solido (non primario al SNC) compreso il linfoma con alterazioni inattivanti di uno qualsiasi dei geni DNA Damage Repair (DDR): ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 o XRCC2
• Tutti i geni sul pannello DDR sono annotati con OncoKB, una base di conoscenza oncologica di precisione che è pubblicamente disponibile qui: https://www.oncokb.org/. Le alterazioni classificate come "oncogeniche" o "probabilmente oncogeniche" sarebbero considerate sufficienti per l'ammissibilità alle parti di fase 1 o fase 2 di questo studio. Le alterazioni che non sono annotate in OncoKB dovranno essere esaminate con esperti qualificati a livello locale in patologia molecolare, ad esempio tramite un comitato di tumori molecolari stabilito, al fine di determinare la probabile oncogenicità E richiederanno l'approvazione del presidente dello studio, il dott. Michael Ortiz. Se tali esperti non sono disponibili in nessuna istituzione, il presidente dello studio esaminerà
• Nei casi in cui siano presenti più mutazioni o siano disponibili più campioni, in luoghi diversi o in momenti diversi, la presenza di una singola alterazione genomica qualificante in uno qualsiasi di quei campioni sarà considerata sufficiente per l'ammissibilità alle parti di fase 2 di questo studio
• Le aberrazioni qualificanti devono essere rilevate nel DNA o nell'acido ribonucleico (RNA) in qualsiasi campione di tessuto tumorale (es. il rilevamento di una variante sul DNA/RNA del tumore circolante non è sufficiente per qualificarsi) utilizzando un approccio di test mutazionale somatico (e/o della linea germinale) con un pannello mirato o il sequenziamento dell'intero esoma/genoma nel contesto di un Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA )-ambiente di laboratorio certificato. Qualsiasi laboratorio certificato CLIA può essere utilizzato
• Parte A: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• Parte B (1, 2, 3): i pazienti devono avere una malattia misurabile
• I pazienti con una precedente storia di metastasi del sistema nervoso centrale possono iscriversi allo studio a condizione che non vi siano prove attuali di malattia attiva al momento dell'arruolamento
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky >= 50% per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50% per pazienti = < 16 anni . Si noti che i deficit neurologici nei pazienti con tumori precedentemente metastatici al SNC (o altri motivi non oncologici) devono essere stati stabili per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi: >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione totale del corpo [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali comprese le infusioni di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 30 giorni
  • Terapia cellulare: >= 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altra radiazione sostanziale del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, 131I MIBG): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • Terapia precedente specifica dello studio: i pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a BAY 1895344 (elimusertib) o ad altri inibitori ATR specifici inclusi berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 e RP -3500. Trattamento con altri inibitori della riparazione del danno al DNA che non inibiscono specificamente l'ATR (ad es. inibitori PARP, inibitori WEE1, inibitori CHEK1, ecc.) non li esclude dall'ammissibilità in questo studio

• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL

• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo

  • Conta piastrinica >= 100.000/uL (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)

• Per i pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo

  • Emoglobina >= 8,0 g/dL al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])
• I pazienti con malattia metastatica del midollo osseo nota o possibile saranno eleggibili per lo studio a condizione che soddisfino i conteggi ematici nei criteri di inclusione di cui sopra (possono ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine). Questi pazienti non saranno valutabili per tossicità ematologica. Almeno 5 di ogni coorte di 6 pazienti devono essere valutabili per tossicità ematologica per la parte di aumento della dose dello studio. Se si osserva tossicità ematologica dose-limitante, tutti i successivi pazienti arruolati devono essere valutati per tossicità ematologica

• Clearance della creatinina sierica o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina basata su età/sesso come segue:

  • Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio); 1 (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)
  • Età: >= 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• Bilirubina (somma di coniugata + non coniugata o totale) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) = < 135 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati, come evidenziato dall'assenza di aumento della frequenza delle crisi nei 7 giorni precedenti. Per i pazienti con anamnesi di convulsioni ma non trattati con anticonvulsivanti, nessuna convulsione negli ultimi 3 mesi
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5) risultanti da una precedente terapia devono essere =< grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR

Criteri di esclusione:

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani, OPPURE perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Gli uomini o le donne con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi efficaci di controllo delle nascite, inclusa una barriera accettata dal punto di vista medico o un metodo contraccettivo (ad esempio, preservativo maschile o femminile) per la durata dello studio e per 3 mesi + 2 giorni per i maschi e 6 mesi + 2 giorni per le femmine dopo aver ricevuto l'ultima dose di BAY 1895344 (elimusertib) nello studio. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare al seno durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti induttori o inibitori del CYP3A4 non sono idonei. Forti induttori o inibitori del CYP3A4 devono essere evitati da 14 giorni prima dell'arruolamento fino alla fine dello studio. I farmaci considerati substrati del CYP3A4 sensibili o con un range terapeutico ristretto devono essere evitati per tutta la durata della terapia del protocollo
• Non è richiesto l'imaging del SNC dedicato, ma i pazienti con metastasi del SNC attive in corso, sia sintomatiche che scoperte incidentalmente senza sintomi clinici, saranno esclusi dalla partecipazione allo studio
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili