Elimusertib zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer solider Tumoren

Einschlusskriterien:

• Teil A: Patienten zwischen >= 12 Monaten und < 18 Jahren

• Teil B:

  • Patienten zwischen >= 12 Monaten und =< 30 Jahren für die Phase-2-Erweiterungskohorten sowohl für EWS als auch für PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Patienten zwischen >= 12 Monaten und =< 21 Jahren für die DDR-Erweiterungskohorte der Phase 2

    • Die Phase-2-Kohorten werden zunächst gleichzeitig mit dem Phase-1-Teil eröffnet, es werden jedoch nur Patienten aufgenommen, die mindestens 18 Jahre alt sind. Patienten unter 18 Jahren werden erst in die Phase-2-Kohorten aufgenommen, nachdem die RP2D/MTD im Phase-1-Anteil geschätzt wurde
• Alle Patienten für Teil A und B müssen eine Mindestkörperoberfläche (BSA) >= 0,74 m^2 haben
• Alle Patienten für Teil A und B müssen in der Lage sein, BAY 1895344 (Elimusertib) Tabletten intakt zu schlucken
• Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der ursprünglichen Diagnose oder des Rezidivs eine histologische Bestätigung der Malignität erhalten haben

• Teil A: Jede solide Tumordiagnose (nicht ZNS-primär), einschließlich Lymphom, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Jedes Ewing-Sarkom (histologische Bestätigung allein ist ausreichend) oder jeder EWS-Fusions-positive solide Tumor (d. h. einschließlich verwandter Ewing-Tumorfamilie mit EWS-Fusionen wie EWS-WT1, EWS-ATF1 usw.)
  • Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) mit der PAX3-FOXO1-Fusion. Dies beinhaltet nicht PAX7-FOXO1 oder andere Varianten von Fusion ARMS. Bitte beachten Sie, dass ein FISH mit FOXO1-Breakapart NICHT ausreicht, um in diese Kohorte aufgenommen zu werden, da er nicht zwischen FOXO1-Partnern unterscheiden kann
  • Jeder solide Tumor (nicht ZNS-Primär), einschließlich Lymphom mit inaktivierenden Veränderungen eines der DNA Damage Repair (DDR)-Gene: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 oder XRCC2

• Teil B: Jede (nicht ZNS-primäre) solide Tumordiagnose, einschließlich Lymphom, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • B1, EWS-Kohorte:

    • Jedes Ewing-Sarkom (histologische Bestätigung allein ist ausreichend) oder jeder EWS-Fusions-positive solide Tumor (d. h. einschließlich verwandter Ewing-Tumorfamilie mit EWS-Fusionen wie EWS-WT1, EWS-ATF1 usw.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS Kohorte:

    • Alveoläres Rhabdomyosarkom (ARMS) mit der PAX3-FOXO1-Fusion. Dies beinhaltet nicht PAX7-FOXO1 oder andere Varianten von Fusion ARMS. Bitte beachten Sie, dass ein FISH mit FOXO1-Breakapart NICHT ausreicht, um in diese Kohorte aufgenommen zu werden, da er nicht zwischen FOXO1-Partnern unterscheiden kann

  • B3, DDR Nichtstatistische Kohorte:

    • Jeder solide Tumor (nicht ZNS-Primär), einschließlich Lymphom mit inaktivierenden Veränderungen eines der DNA Damage Repair (DDR)-Gene: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 oder XRCC2
• Alle Gene auf dem DDR-Panel sind mit OncoKB annotiert, einer Wissensdatenbank für Präzisionsonkologie, die hier öffentlich verfügbar ist: https://www.oncokb.org/. Änderungen, die entweder als „Onkogen“ oder „Wahrscheinlich Onkogen“ kategorisiert sind, würden als ausreichend für die Eignung für entweder die Phase-1- oder Phase-2-Teile dieser Studie angesehen. Änderungen, die nicht in OncoKB annotiert sind, müssen mit lokal qualifizierten Experten für Molekularpathologie überprüft werden, z. B. über ein etabliertes molekulares Tumorgremium, um die wahrscheinliche Onkogenität zu bestimmen UND müssen vom Studienleiter, Dr. Michael Ortiz, genehmigt werden. Sind solche Expertinnen und Experten an keiner Institution vorhanden, prüft die Studienleitung
• In Fällen, in denen mehrere Mutationen vorhanden sind oder mehrere Proben verfügbar sind, entweder an verschiedenen Orten oder zu verschiedenen Zeitpunkten, wird das Vorhandensein einer einzigen qualifizierenden genomischen Veränderung in einer dieser Proben als ausreichend für die Eignung für die Phase-2-Teile dieser Studie angesehen
• Qualifizierende Aberrationen müssen entweder in DNA oder Ribonukleinsäure (RNA) in jeder Tumorgewebeprobe (d. h. der Nachweis einer Variante auf zirkulierender Tumor-DNA/RNA ist nicht ausreichend, um sich zu qualifizieren) unter Verwendung eines somatischen (und/oder Keimbahn-)Mutationstestansatzes mit entweder einem gezielten Panel oder der Sequenzierung des gesamten Exoms/Genoms im Rahmen eines Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA )-zertifizierter Laborumgebung. Jedes CLIA-zertifizierte Labor kann verwendet werden
• Teil A: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder eine auswertbare Erkrankung haben
• Teil B (1, 2, 3): Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben
• Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte können in die Studie aufgenommen werden, sofern zum Zeitpunkt der Aufnahme keine aktuellen Hinweise auf eine aktive Erkrankung vorliegen
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky >= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 % für Patienten = < 16 Jahre . Beachten Sie, dass neurologische Defizite bei Patienten mit Tumoren, die zuvor in das ZNS metastasiert waren (oder aus anderen nicht-onkologischen Gründen), mindestens 7 Tage vor der Aufnahme in die Studie stabil gewesen sein müssen. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere bekanntermaßen myelosuppressive Antikrebsmittel: >= 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung)
  • Antikrebsmittel, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind (z. B. nicht mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC] assoziiert): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jegliche Stammzellinfusion, einschließlich Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 30 Tage
  • Zelltherapie: >= 42 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (KM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, 131I MIBG): >= 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie
  • Studienspezifische Vortherapie: Die Patienten dürfen zuvor nicht mit BAY 1895344 (Elimusertib) oder anderen spezifischen ATR-Inhibitoren, einschließlich Berzosertib (M6620, VX-970), Ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774 und RP, behandelt worden sein -3500. Die Behandlung mit anderen Inhibitoren der Reparatur von DNA-Schäden, die ATR nicht spezifisch hemmen (z. PARP-Hemmer, WEE1-Hemmer, CHEK1-Hemmer usw.) schließt sie nicht von der Eignung für diese Studie aus

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/uL

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks

  • Thrombozytenzahl >= 100.000/uL (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme)

• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Beteiligung des Knochenmarks

  • Hämoglobin >= 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen [RBC] erhalten)
• Patienten mit bekannter oder möglicher Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie in Frage, sofern sie die Blutwerte in den obigen Einschlusskriterien erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen refraktär sind). Diese Patienten sind nicht auf hämatologische Toxizität auswertbar. Mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosiseskalationsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgenden aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität auswertbar sein

• Serum-Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (männlich); 0,6 (weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,8 (männlich); 0,8 (weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1 (männlich); 1 (weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (männlich); 1.2 (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (männlich); 1.4 (weiblich)
  • Alter: >= 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem oder Gesamt) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 135 U/l. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind, was durch keinen Anstieg der Anfallshäufigkeit in den vorangegangenen 7 Tagen belegt wird. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, aber ohne Antikonvulsiva, kein Krampfanfall in den letzten 3 Monaten
• Erkrankungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen =< Grad 2 sein, mit Ausnahme eines verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie und für 3 + 2 Monate zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). Tage für Männer und 6 Monate + 2 Tage für Frauen nach Erhalt der letzten Dosis von BAY 1895344 (Elimusertib) in der Studie. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung. Patientinnen dürfen während der Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht stillen
• Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, die starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sollten 14 Tage vor der Aufnahme bis zum Ende der Studie vermieden werden. Arzneimittel, die als empfindliche oder CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite gelten, sollten für die Dauer der Protokolltherapie vermieden werden
• Eine spezielle ZNS-Bildgebung ist nicht erforderlich, aber Patienten mit aktuellen aktiven ZNS-Metastasen, ob symptomatisch oder zufällig ohne klinische Symptome entdeckt, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt