Elimusertib til behandling af recidiverende eller refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Del A: Patienter mellem >= 12 måneder og < 18 år

• Del B:

  • Patienter mellem >= 12 måneder og =< 30 år for fase 2 ekspansionskohorter for både EWS og PAX3-FOXO1 ARMS.

  • Patienter mellem >= 12 måneder og =< 21 år for fase 2 DDR ekspansionskohorten

    • Fase 2-kohorterne åbner i første omgang samtidig med fase 1-delen, men vil kun indskrive patienter på mindst 18 år. Patienter under 18 år vil først blive inkluderet i fase 2-kohorterne, efter at RP2D/MTD er blevet estimeret i fase 1-delen
• Alle patienter for både del A og B skal have et minimum kropsoverfladeareal (BSA) >= 0,74 m^2
• Alle patienter for både del A og B skal have evnen til at sluge BAY 1895344 (elimusertib) tabletter intakte
• Patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer. Patienterne skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald

• Del A: Enhver (ikke-CNS primær) solid tumordiagnose inklusive lymfom, som opfylder et af følgende kriterier:

  • Ethvert Ewing-sarkom (histologisk bekræftelse alene er tilstrækkelig) eller enhver EWS-fusionspositiv solid tumor (dvs. inklusive beslægtede Ewings familie af tumorer med EWS-fusioner såsom EWS-WT1, EWS-ATF1 osv.)
  • Alveolært rhabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusionen. Dette inkluderer ikke PAX7-FOXO1 eller andre variant fusion ARMS. Bemærk venligst, at en FISK, der viser FOXO1 breakapart, IKKE er tilstrækkelig til at være berettiget til denne kohorte, da den ikke kan skelne mellem FOXO1 partnere
  • Enhver (ikke-CNS primær) solid tumor inklusive lymfom med inaktiverende ændringer af et hvilket som helst af DNA Damage Repair (DDR) generne: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2

• Del B: Enhver (ikke-CNS primær) solid tumordiagnose inklusive lymfom, som opfylder et af følgende kriterier:

  • B1, EWS-kohorte:

    • Ethvert Ewing-sarkom (histologisk bekræftelse alene er tilstrækkelig) eller enhver EWS-fusionspositiv solid tumor (dvs. inklusive beslægtede Ewings familie af tumorer med EWS-fusioner såsom EWS-WT1, EWS-ATF1 osv.)

  • B2, PAX3-FOXO1 ARMS-kohorte:

    • Alveolært rhabdomyosarkom (ARMS) med PAX3-FOXO1-fusionen. Dette inkluderer ikke PAX7-FOXO1 eller andre variant fusion ARMS. Bemærk venligst, at en FISK, der viser FOXO1 breakapart, IKKE er tilstrækkelig til at være berettiget til denne kohorte, da den ikke kan skelne mellem FOXO1 partnere

  • B3, DDR Ikke-statistisk kohorte:

    • Enhver (ikke-CNS primær) solid tumor inklusive lymfom med inaktiverende ændringer af et hvilket som helst af DNA Damage Repair (DDR) generne: ATM, ATRX, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, MSH2, MRE11, PALB2, PARP1, POLD1, RAD51 eller XRCC2
• Alle generne på DDR-panelet er annoteret med OncoKB, en præcisionsonkologisk vidensbase, som er offentligt tilgængelig her: https://www.oncokb.org/. Ændringer, der er kategoriseret enten 'Onkogene' eller 'Sandsynligvis onkogene', vil blive betragtet som tilstrækkelige til at være berettiget til enten fase 1- eller fase 2-delen af ​​denne undersøgelse. Ændringer, som ikke er annoteret i OncoKB, skal gennemgås med lokalt kvalificerede eksperter i molekylær patologi, f.eks. via et etableret molekylært tumorpanel, for at bestemme den sandsynlige onkogenicitet OG vil kræve godkendelse af studielederen, Dr. Michael Ortiz. Hvis sådanne eksperter ikke er tilgængelige på nogen institution, vil studielederen gennemgå
• I tilfælde, hvor flere mutationer er til stede, eller flere prøver er tilgængelige, enten på forskellige steder eller forskellige tidspunkter, anses tilstedeværelsen af ​​en enkelt kvalificerende genomisk ændring i en af ​​disse prøvers testamente for tilstrækkelig til at være kvalificeret på fase 2-delene af denne undersøgelse
• Kvalificerende afvigelser skal påvises i enten DNA eller ribonukleinsyre (RNA) i enhver tumorvævsprøve (dvs. påvisning af en variant på cirkulerende tumor-DNA/RNA er ikke tilstrækkelig til at kvalificere) ved brug af en somatisk (og/eller kimlinie) mutationstestmetode med enten et målrettet panel eller hel exom/genom-sekventering i forbindelse med en klinisk laboratorieforbedring (CLIA) )-certificeret laboratorieindstilling. Ethvert CLIA-certificeret laboratorium er acceptabelt at bruge
• Del A: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Del B (1, 2, 3): Patienter skal have målbar sygdom
• Patienter med en tidligere historie med CNS-metastaser kan melde sig til undersøgelse, forudsat at der ikke er aktuelt bevis for aktiv sygdom på tidspunktet for indskrivning
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0, 1 eller 2. Brug Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 50 % for patienter =< 16 år . Bemærk, at neurologiske mangler hos patienter med tumorer, der tidligere har været metastaserende til CNS (eller andre ikke-onkologiske årsager), skal have været stabile i mindst 7 dage før studieindskrivning. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding. Hvis de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt efter den krævede tidsramme, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancermidler, der vides at være myelosuppressive: >= 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret antal blodplader eller absolut neutrofiltal [ANC]): >= 7 dage efter den sidste dosis af middel
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Kortikosteroider: Hvis de bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: >= 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelle-infusioner (med eller uden total-body-bestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donorlymfocytinfusioner (DLI) eller boostinfusion: >= 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host sygdom (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: >= 30 dage
  • Cellulær terapi: >= 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage ved anden betydelig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I MIBG): >= 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Undersøgelsesspecifik tidligere behandling: Patienter må ikke tidligere have været udsat for BAY 1895344 (elimusertib) eller andre specifikke ATR-hæmmere inklusive berzosertib (M6620, VX-970), ceralasertib (AZD6738), M4344 (VX-803), M1774, og -3500. Behandling med andre DNA-skadereparationshæmmere, som ikke specifikt hæmmer ATR (f. PARP-hæmmere, WEE1-hæmmere, CHEK1-hæmmere osv.) udelukker dem ikke fra berettigelse til denne undersøgelse

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering

  • Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/uL

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering

  • Blodpladetal >= 100.000/uL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)

• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering

  • Hæmoglobin >= 8,0 g/dL ved baseline (kan modtage røde blodlegemer [RBC] transfusioner)
• Patienter med kendt eller mulig knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene i ovenstående inklusionskriterier (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner). Disse patienter vil ikke kunne vurderes for hæmatologisk toksicitet. Mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen. Hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende patienter, der indskrives, kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Serumkreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller en kreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (han); 0,6 (kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mandlig); 0,8 (kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mandlig); 1 (kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (han); 1.2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (han); 1.4 (kvinde)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (han); 1.4 (kvinde)
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret eller totalt) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) =< 135 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Patienter med anfaldsforstyrrelse kan inkluderes, hvis de er på antikonvulsiva og velkontrollerede, hvilket fremgår af ingen stigning i anfaldshyppigheden inden for de foregående 7 dage. For patienter, der har haft anfald, men ikke på antikonvulsiva, ingen anfald inden for de seneste 3 måneder
• Nervesystemets lidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) som følge af tidligere behandling skal være =< grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Enhver karakter af DTR er berettiget

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg, ELLER fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to effektive præventionsmetoder, herunder en medicinsk accepteret barriere eller præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele undersøgelsens varighed og i 3 måneder + 2 dage for mænd og 6 måneder + 2 dage for kvinder efter at have modtaget den sidste dosis af BAY 1895344 (elimusertib) i undersøgelsen. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode. Kvindelige patienter må ikke amme under behandlingen og indtil 4 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration
• Kortikosteroider: Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der i øjeblikket får lægemidler, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 bør undgås fra 14 dage før optagelse til studiets afslutning. Lægemidler, der anses for at være følsomme eller CYP3A4-substrater med snævert terapeutisk område, bør undgås under protokolbehandlingens varighed
• Dedikeret CNS-billeddannelse er ikke påkrævet, men patienter med aktuelle aktive CNS-metastaser, uanset om de er symptomatiske eller opdages tilfældigt uden kliniske symptomer, vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelsen
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede