Pharmacogénétique de la réponse aux agonistes du GLP1R (PORT)

Des volontaires en surpoids / obèses autrement en bonne santé seront recrutés parmi la population Old Order Amish du comté de Lancaster, en Pennsylvanie. Afin d'évaluer les réponses pharmacodynamiques, les participants à la recherche subiront deux tests de tolérance au glucose intraveineux fréquemment échantillonnés (FSIGT). Le premier FSIGT sera effectué au départ avant l'administration du médicament. Le deuxième FSIGT sera réalisé après six semaines de traitement au sémaglutide (0,25 mg/semaine X 4 semaines ; 0,5 mg/sk X 2 semaines). La proposition propose deux objectifs spécifiques :

• Objectif spécifique #1. Identifier les variantes génétiques associées aux effets d'un agoniste du GLP1R pour améliorer la sécrétion d'insuline de première phase stimulée par le glucose dans les deux FSIGT (avant et après l'administration du médicament).
• Objectif spécifique #2. Identifier les variants génétiques associés à l'effet d'un agoniste du GLP1R pour accélérer le taux de disparition du glucose tel qu'évalué dans les deux FSIGT (avant et après l'administration du médicament).

Après avoir été déterminés comme éligibles et après avoir donné leur consentement éclairé, les participants subiront deux tests de tolérance au glucose par voie intraveineuse fréquemment effectués lors de deux visites à la clinique, comme décrit ci-dessous :

Visite n ° 1 - Les participants à la recherche seront transportés à la clinique Amish Research à jeun (minimum de 8 heures, maximum de 24 heures de jeûne) où la taille, le poids, la taille et les hanches et les signes vitaux seront mesurés. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire. Un FSIVGTT sera effectué comme suit : un accès IV (intraveineux) sera établi dans les deux bras du participant à la recherche, l'un pour la perfusion de glucose et l'autre pour les prélèvements sanguins fréquents. NSS (solution saline normale) sera utilisé pour maintenir la perméabilité de IV. Du glucose intraveineux (0,3 g/kg) sera perfusé en 2 min au temps=0, et 31 échantillons de sang seront prélevés entre -15 et +180 minutes. Environ 180 ml (36 c. à thé) de sang seront prélevés. À la fin du FSIVGTT, le participant sera formé à l'auto-administration d'une injection sous-cutanée (s.c.) de sémaglutide. La première dose de sémaglutide .25mg sera administré à ce moment. Le participant recevra un repas post-jeûne.

Auto-administration à domicile de sémaglutide hebdomadaire : le participant s'auto-administrera par voie s.c. sémaglutide chaque semaine pendant 5 semaines (0,25 mg pendant les semaines 2, 3, 4 et 0,5 mg pendant les semaines 5, 6) Une infirmière de recherche peut observer le participant s'auto-administrant la première dose à domicile et effectuera des visites à domicile supplémentaires au besoin pour s'assurer auto-injection réussie. Le participant utilisera l'échelle fournie par l'étude pour obtenir et enregistrer les poids quotidiens le matin avant le petit-déjeuner tout au long des semaines de traitement.

Visite #2 - Cette visite sera programmée dans la semaine suivant la dose finale (6ème) de sémaglutide +/- 5 jours. Le FSIVGTT se déroulera exactement comme lors de la visite clinique précédente.

Le génotypage sera effectué à l'aide d'un réseau à haute densité avec une couverture complète des variantes de séquence d'ADN. Le projet s'appuiera sur un panel d'imputation mondial généré à partir de données de séquence du génome entier sur environ 100 000 sujets, dont 1 025 Amish, obtenus via le programme Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) parrainé par le NHLBI.