Farmacogenética de la respuesta a los agonistas de GLP1R (PORT)

Se reclutarán voluntarios sanos con sobrepeso/obesidad de la población Amish del Viejo Orden en el condado de Lancaster, Pensilvania. Para evaluar las respuestas farmacodinámicas, los participantes de la investigación se someterán a dos pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa (FSIGT) de muestras frecuentes. El primer FSIGT se realizará al inicio del estudio antes de la administración del fármaco. El segundo FSIGT se realizará después de seis semanas de tratamiento con semaglutida (0,25 mg/sem x 4 semanas; 0,5 mg/sem x 2 semanas). La propuesta plantea dos objetivos específicos:

• Objetivo Específico #1. Identificar variantes genéticas asociadas con los efectos de un agonista de GLP1R para mejorar la secreción de insulina de primera fase estimulada por glucosa en los dos FSIGT (antes y después de la administración del fármaco).
• Objetivo Específico #2. Identificar variantes genéticas asociadas con el efecto de un agonista de GLP1R para acelerar la tasa de desaparición de la glucosa evaluada en los dos FSIGT (antes y después de la administración del fármaco).

Después de que se determine que son elegibles y después de haber dado su consentimiento informado, los participantes se someterán a dos pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa de muestras frecuentes realizadas en dos visitas a la clínica, como se describe a continuación:

Visita n.º 1: los participantes de la investigación serán transportados a la clínica de investigación Amish en estado de ayuno (mínimo de 8 horas, máximo de 24 horas de ayuno) donde se medirán la altura, el peso, las medidas de cintura y cadera y los signos vitales. Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en orina. Se realizará un FSIVGTT de la siguiente manera: se establecerá un acceso IV (intravenoso) en ambos brazos del participante de la investigación, uno para la infusión de glucosa y el otro para muestras de sangre frecuentes. Se usará NSS (solución salina normal) para mantener la permeabilidad de la IV. Se infundirá glucosa intravenosa (0,3 g/kg) durante 2 min en el tiempo = 0 y se obtendrán 31 muestras de sangre entre -15 y +180 minutos. Se extraerán aproximadamente 180 ml (36 cucharaditas) de sangre. Al completar el FSIVGTT, se instruirá al participante en la autoadministración de la inyección subcutánea (s.c.) de semaglutida. La primera dosis de semaglutida .25mg será administrado en este momento. Al participante se le proporcionará una comida post-ayuno.

Autoadministración domiciliaria de semaglutida semanal: El participante se autoadministrará s.c. semaglutida semanalmente durante 5 semanas (0,25 mg para las semanas 2, 3, 4 y 0,5 mg para las semanas 5 y 6) Una enfermera de investigación puede observar al participante mientras se autoadministra la primera dosis en el hogar y realizará visitas domiciliarias adicionales según sea necesario para garantizar autoinyección exitosa. El participante utilizará la báscula proporcionada por el estudio para obtener y registrar los pesos diarios por la mañana antes del desayuno durante las semanas de medicación.

Visita n.º 2: esta visita se programará dentro de 1 semana de la dosis final (6.ª) de semaglutida +/- 5 días. El FSIVGTT se llevará a cabo exactamente como durante la visita anterior a la clínica.

El genotipado se llevará a cabo utilizando una matriz de alta densidad con una cobertura integral de las variantes de la secuencia de ADN. El proyecto aprovechará un panel de imputación global generado a partir de datos de secuencias del genoma completo en ~ 100K sujetos, incluidos 1,025 individuos Amish obtenidos a través del programa Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) patrocinado por NHLBI.