Farmakogenetika odpovědi na agonisty GLP1R (PORT)

Jinak zdraví dobrovolníci s nadváhou/obezitou budou rekrutováni z populace Amishů starého řádu v Lancaster County, PA. Za účelem posouzení farmakodynamických odpovědí podstoupí účastníci výzkumu dva často odebrané intravenózní glukózové toleranční testy (FSIGT). První FSIGT bude proveden na začátku před podáním léku. Druhá FSIGT bude provedena po šesti týdnech léčby semaglutidem (0,25 mg/týden x 4 týdny; 0,5 mg/sk x 2 týdny). Návrh navrhuje dva konkrétní cíle:

• Konkrétní cíl č. 1. Identifikovat genetické varianty spojené s účinky agonisty GLP1R ke zvýšení glukózou stimulované první fáze sekrece inzulínu ve dvou FSIGT (před a po podání léku).
• Konkrétní cíl č. 2. Identifikovat genetické varianty spojené s účinkem agonisty GLP1R na urychlení rychlosti vymizení glukózy, jak bylo hodnoceno ve dvou FSIGT (před a po podání léku).

Poté, co bylo určeno, že jsou způsobilí, a poté, co dali informovaný souhlas, podstoupí účastníci dva často vzorkové intravenózní glukózové toleranční testy provedené při dvou klinických návštěvách, jak je popsáno níže:

Návštěva č. 1 – Účastníci výzkumu budou na lačno (minimálně 8 hodin, maximálně 24 hodin hladovění) převezeni na kliniku Amish Research, kde bude změřena výška, váha, obvod pasu a boků a životní funkce. Ženy ve fertilním věku podstoupí těhotenský test z moči. FSIVGTT bude provedeno následovně: IV (intravenózní) přístup bude zaveden do obou paží účastníka výzkumu, jeden pro infuzi glukózy a druhý pro časté odběry krve. NSS (normální fyziologický roztok) bude použit k udržení průchodnosti IV. Intravenózní glukóza (0,3 g/kg) bude podávána infuzí po dobu 2 minut v čase = 0 a bude získáno 31 vzorků krve mezi -15 a +180 minutami. Odebere se přibližně 180 ml (36 lžic) krve. Po dokončení FSIVGTT bude účastník poučen o samoaplikaci subkutánní (s.c.) injekce semaglutidu. První dávka semaglutidu .25mg bude v tuto chvíli spravována. Účastník bude mít zajištěno popůstní jídlo.

Domácí samoaplikace týdenního semaglutidu: Účastník si bude sám podávat s.c. semaglutid týdně po dobu 5 týdnů (0,25 mg pro týdny 2,3,4 a 0,5 mg pro týdny 5,6) Výzkumná sestra může pozorovat účastníka, jak si sám podává první domácí dávku, a podle potřeby bude provádět další návštěvy doma, aby zajistila úspěšné samoinjekce. Účastník použije stupnici poskytnutou ve studii k získání a zaznamenávání denních hmotností ráno před snídaní během týdnů léčby.

Návštěva č. 2 – Tato návštěva bude naplánována do 1 týdne od poslední (6.) dávky semaglutidu +/- 5 dní. FSIVGTT bude provedeno přesně jako při předchozí návštěvě kliniky.

Genotypizace bude provedena pomocí pole s vysokou hustotou s komplexním pokrytím variant sekvencí DNA. Projekt využije globální imputační panel vygenerovaný z dat celé genomové sekvence na ~ 100 000 subjektech včetně 1 025 Amishů získaných prostřednictvím programu Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) sponzorovaného NHLBI.